⚗️ 药物化学

• 结构导向设计得到两个5:6杂环系列,对DDR1/DDR2亲和力强且激酶组选择性良好。
• 随后采用“吸入给药导向”策略,调整活性、理化及体外ADME性质,使化合物局限于肺部。
• 化合物25在TGF-β诱导的纤维化模型中显示抗纤维化活性,并具有适合局部给药的药代特征。

Lung-Tailored Pyrrolo-pyrimidine DDR Inhibitors Designed for Optimized Local Delivery ↗

• 对17元大环吡唑并三嗪骨架进行结构导向优化,得到高活性的CDK7抑制剂。
• 在逾400种激酶的组合中未见显著脱靶活性,弥补了既往CDK7抑制剂选择性差的问题。
• 细胞中引起周期阻滞、抑制转录并下调c-Myc,在三阴性乳腺癌细胞中尤为明显;口服生物利用度良好,药代呈线性。

Discovery of Pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-Triazine Derivatives as Potent, Highly Selective and Orally Available Macrocyclic CDK7 Inhibitors ↗

• ATP竞争性p38抑制剂因激酶组选择性差等原因在临床失败,作者转而通过非ATP竞争性口袋靶向上游激酶MKK3。
• 先导化合物(R)-48抑制TNF-α产生,口服生物利用度高,在小鼠溃疡性结肠炎模型中呈剂量依赖效果并有清晰的PK/PD关系。
• 研究还借助HDX-MS等生物物理数据探讨化合物与MKK3的结合方式。

Design and Synthesis of Novel, Non-ATP-Competitive MKK3 Modulators as Suppressors of TNF-α Production for the Treatment of Ulcerative Colitis ↗

• 在TTK抑制剂上接入亲电性的富马酸单甲酯手柄,即得到不含E3配体的单弹头降解剂。
• 代表化合物能诱导TTK降解,在多种癌细胞系中的抗增殖活性强于原抑制剂。
• 机制研究提示,化合物稳定E3连接酶RNF126与TTK的结合,从而促进泛素化和蛋白酶体降解。

Discovery of Threonine Tyrosine Kinase (TTK) Degraders Utilizing an Electrophilic Monomethyl Fumarate Handle ↗

• 结合亲电试剂优先筛选与X射线晶体学,得到可同时作用于UBE2D2两个半胱氨酸(C85和C111)的共价命中物。
• 依据结构对酰胺和酯基团做SAR优化,消除了对C111的结合,同时提高了对C85的亲和力。
• 优化后的类似物在体外抑制UBE2D2活性,并抑制A549肺癌细胞增殖。

Electrophile-First Screening Identifies Covalent Aminothiazole Scaffold Inhibitors for Ubiquitin-Conjugating Enzyme UBE2D2 ↗

• 作者的目标是改进目前唯一获批的PDE4B偏好性药物nerandomilast,其对PDE4D的选择性仅约9倍。
• YKS-34是强效PDE4B抑制剂,对PDE4A、4C、4D的选择性均超过1000倍。
• 它在体外抑制TGF-β诱导的成纤维细胞活化和LPS诱导的TNF-α释放,药代性质良好并在肺组织中富集。

Discovery of YKS-34, a Highly Selective PDE4B Inhibitor for the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis ↗

• CENPB是着丝粒处的序列特异性DNA结合蛋白,在侵袭性癌症中过表达,但目前没有直接抑制剂。
• CENPB OligoTAC将CENPB结合的寡脱氧核苷酸与E3连接酶配体相连,诱导CENPB泛素化及蛋白酶体降解,破坏着丝粒并引发凋亡。
• 它对耐受第一、二、三代TKI的NSCLC模型有效,对正常细胞毒性小,血清稳定性良好,体内药代和耐受性也较好。

Centromere-Targeting Chimeras for Combating Cancer Drug Resistance ↗

• 此前的工具化合物NAcM-OPT可阻断DCN1–UBE2M相互作用,口服可用并抑制异种移植瘤生长,但对hERG有明显亲和力,限制了开发。
• 作者对骨架进行系统修饰,在保留DCN1结合的同时降低hERG结合。
• 化合物110的生化与细胞活性与母体相当,理化性质更好,对hERG的选择性也有所提高。

Reducing off-Target hERG Activity of First-Generation DCN1-UBE2M Interaction Inhibitors: Design, Synthesis, and Structure−Activity Relationships ↗

• 第二代泛FGFR抑制剂验证了概念,但抑制FGFR1、FGFR2和FGFR4带来的毒性限制了其应用。
• 尽管家族内结构高度同源,结构导向的工作已催生首批进入临床评估的FGFR3选择性抑制剂。
• 该综述涵盖生物学依据、实现选择性的设计策略,以及膀胱癌和软骨发育不全等新兴适应症。

FGFR3 Selectivity in Drug Discovery: Biological Rationale, Design Strategies, and Therapeutic Potential ↗

• 通过恶性疟原虫生长抑制筛选,发现了针对红内期疟疾的新型吡嗪-2-甲酰胺系列。
• 先导优化提高了抗疟活性和代谢稳定性,并降低了CYP2D6抑制风险,得到IWY357。
• 在Pf人源化SCID小鼠模型中单剂量即可完全治愈,耐药筛选显示耐药屏障高,并已通过GLP毒理研究进入一期临床。

Discovery of a Pyrazine-2-Carboxamide Derivative as a Potent Plasmodium falciparum Inhibitor with Potential for Single-Dose Cure ↗

• 研究把作用于Cys-111的环氧琥珀酰胺弹头,与非共价抑制剂常用的BL2沟槽结合要素相结合,设计共价PLpro抑制剂。
• 化合物酶学活性极高,在细胞培养中显著降低病毒滴度。
• 柔性酰肼连接子会被肝羧酸酯酶水解,替换连接子均未成功,系列受限于代谢稳定性。

Discovery of Epoxysuccinates as Potent Covalent Inhibitors of SARS-CoV-2 Papain-like Protease ↗

• 研究针对中枢神经系统肿瘤,将saruparib的甲酰胺替换为多种杂环,以PARP1选择性避开PARP2,从而降低血液学毒性。
• 筛选时用Caco-2外排代替常用的MDR1-MDCK,挑出脑内游离暴露良好的化合物。
• 先导化合物口服生物利用度良好,低剂量即可在异种移植模型中使肿瘤消退,预测临床剂量也较低。

Discovery of Potent, Orally Bioavailable, and CNS-Penetrant 1,2,3-Triazolopyridinyl Piperazine-Based PARP1-Selective Inhibitors ↗

• 研究在细胞内NanoBRET竞争实验中,以cereblon和VHL示踪剂评估了20个E3配体、连接子和靶点配体各异的PROTAC。
• 按添加浓度计算时表观活性差异很大,被动Caco-2通透性几乎无法解释这种差异。
• 用实测的细胞内游离暴露量校正后,差异明显缩小,并与通透化细胞中的结果吻合。

Exploring the Relationship between Cell Permeability, Intracellular Exposure, and Target Engagement for PROTACs ↗

• ISG15及其E1酶UBA7驱动ISG化修饰,该通路与肿瘤耐药相关,但目前尚无抑制剂。
• 作者建立了检测ISG15–UBA7相互作用的AlphaLISA方法,稳健性指标适合高通量筛选。
• 小型化合物库的先导筛选得到少数命中,其中两个在细胞中也能降低ISG化。

A High-Throughput Screening Platform for the Discovery of Noncovalent Inhibitors of the ISG15–UBA7 Interaction ↗

• 以TD-DFT筛选精选的已上市抗癌药库,找出光物理性质良好的含发色团候选物。
• 米托蒽醌、匹克生琼、柔红霉素和表柔比星光照后产生活性氧,对乳腺癌细胞的细胞毒性增强。
• 单个分子同时提供化疗和光动力作用,无需双组分偶联物。

Repurposing Approved Chemotherapeutics as Intrinsic Photosensitizers for Single-Molecule Chemophototherapy ↗

• 对一系列Fe(III)化合物优化得到Fe4,其对TNBC细胞毒性强,并制成人血清白蛋白纳米粒(HSA-Fe4)。
• 结构分析显示Fe4结合于HSA的IB亚结构域,His-146与铁中心配位。
• 体内实验中,Fe4与HSA-Fe4通过芬顿型化学动力学治疗、铁死亡和免疫激活抑制肿瘤生长与转移。

Developing a Ferric(III) Agent for Targeted Inhibition of Growth and Metastasis of Triple-Negative Breast Cancer Based on Human Serum Albumin by Chemodynamic Therapy-Driven Synergistic Therapy ↗

• 合成18个3H-1,5-苯二氮䓬,在氯喹敏感与耐药恶性疟原虫株上测试,并以HepG2细胞毒性作初步选择性评估。
• 多个化合物在低微摩尔范围有活性,效价最高与选择性最好的并非同一化合物。
• 两个主要化合物对人G9a抑制较弱;通过对接、MM-GBSA和分子动力学推测其与疟原虫PfSET3结合。

3H-1,5-Benzodiazepine Derivatives as Novel Antimalarial Agents: Synthesis, Biological Evaluation and Computational Target Exploration ↗

• BPTF的PHD–溴结构域协同识别H3K4me3与K14乙酰化,晶体结构予以证实,且可协同读取(包括顺式)。
• 首次获得实验证据表明配体可诱导两个读取结构域之间发生构象变化。
• 据此设计的肽–小分子偶联物MJ-1同时抑制两个结构域,缓解了PHD指结构域难以成药的问题。

Bivalent Inhibitor Development for a Dynamic Epigenetic Tandem Reader Protein Using a Combinatorial Histone Code ↗

• 针对MYC中保守表位(含致癌活性所需的内在无序基序)设计了结合蛋白。
• 体外紧密结合MYC;细胞内可结合MYC、破坏其与MAX的相互作用并重塑MYC相关复合物。
• 在多种MYC依赖的血液、肝、胰腺及患者来源模型中抑制增殖,在原位胰腺癌模型中选择性清除表达结合蛋白的肿瘤细胞。

MYC targeted de novo binders impair tumor growth ↗

• 针对RAB27A效应蛋白结合界面进行mRNA展示,获得大环肽命中物并优化为IMP2660。
• IMP2660与RAB27A紧密结合,可破坏RAB27A与效应蛋白的相互作用。
• 其与活性态RAB27A的共晶结构无需效应蛋白即可解析,为结构导向设计勾勒出效应蛋白结合面。

A potent macrocyclic peptide binder enables effector-free crystallization of the GTPase RAB27A ↗

• MRGPRX2介导不依赖IgE的肥大细胞激活,与荨麻疹、特应性皮炎和类过敏反应相关。
• 通过骨架杂合与构效关系研究,得到在Gq/IP1和β-arrestin两种实验中均有活性的吡唑并嘧啶类拮抗剂。
• 解决溶解度和CYP抑制问题后得到INCB187175,在多个物种中口服暴露良好,可抑制原代人肥大细胞脱颗粒及体内肥大细胞激活。

Discovery of Pyrazolopyrimidines as Potent and Orally Bioavailable MRGPRX2 Antagonists ↗

• RhoJ与Cdc42序列高度相近,但拥有独特的N端延伸,模拟显示其在结合PAK3时形成变构口袋。
• 针对该口袋的基于结构的虚拟筛选提示抗真菌药特康唑可能是结合物。
• 在活细胞中,经优化的BRET2生物传感器显示特康唑可剂量依赖地降低RhoJ–PAK3相互作用。

Identification and targeting of a novel drug pocket in the tumour angiogenesis regulator RhoJ ↗

• 通过X射线晶体学和活性测定,研究了几种为提高血脑屏障渗透而重新设计的EGFR抑制剂。
• 这些增强BBB渗透的基团与EGFR激酶结构域的不同区域相互作用,生化和细胞活性总体得到提升。
• 能形成盐桥的基团与特定卤素取代相结合效果最好,体现了“一举两得”的设计思路。

Structural Insights into Brain-Penetrant EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors with Enhanced Potency ↗

• 半胱氨酸导向的化学蛋白质组筛选发现了结合Cys287的共价配体,该变构口袋远离沙利度胺结合位点。
• 先导化合物VVD-105917可广泛阻断IMiD和CELMoD驱动的新底物降解。
• 冷冻电镜显示它将cereblon锁定在开放的无活性构象,且与配体加入顺序有关;同一位点此前报道的配体反而促进闭合,说明该口袋的作用方向可以反转。

Allosteric covalent inhibition of cereblon through cryptic cysteine targeting ↗

• 以先前先导化合物PB94为起点,对吲哚类异羟肟酸的核心、连接子与帽区进行多参数优化,靶向HDAC11。
• 最优化合物YP200采用仲胺连接子与金刚烷表面识别帽。
• 对HDAC11活性高,对其他HDAC亚型选择性好,并在患者来源的NSCLC异种移植模型中抑制肿瘤生长。

Development of a Potent and Isoform-Selective HDAC11 Inhibitor with Anti-Tumor Efficacy against Non-Small Cell Lung Cancer ↗

• 5-氮杂吲哚类抑制剂13对tau微管蛋白激酶1和2活性强,且具细胞活性。
• 细胞内全激酶组分析显示脱靶很少,后续NanoBRET实验将脱靶缩小到CDK11A/B、CK1δ和PIKfyve。
• 结构相近的化合物5在细胞内不结合TTBK,作为阴性对照;化合物13可抑制TTBK2自磷酸化并损害RPE-1细胞初级纤毛的形成。

Potent and Cell Active 5-Azaindole-based Tau Tubulin Kinase Inhibitors Disrupt Ciliogenesis ↗

• 研究建立了基于细胞的高内涵成像筛选,用以捕捉早期纺锤体组装缺陷。
• 在含3,520个半胱氨酸反应性化合物的库中,筛得一个微管解聚剂、一个纺锤体定位干扰剂,以及影响纺锤体结构和染色体排列的化合物。
• 其中两个化合物引起有丝分裂阻滞并降低癌细胞活力(预印本,尚未经同行评议)。

Identification of Cysteine-Reactive Early Mitotic Inhibitors ↗

• 用重组HDAC亚型和两种正交的HDAC11检测方法重新评估Elevenostat(JB3-22),发现其对HDAC11的抑制很弱。
• HDAC1–11全谱分析显示,它对HDAC6、HDAC10及I类酶的抑制强得多,HDAC11反而最不敏感。
• 细胞中的微管蛋白和组蛋白乙酰化升高及活力下降与HDAC6和I类酶被抑制相符,因此依据该化合物得出的HDAC11结论需要重新审视。

Elevenostat Is an HDAC6/Class I-Biased Multi-HDAC Inhibitor Rather than an HDAC11-Selective Chemical Probe ↗

• 自动膜片钳筛选流程刻意降低经典局麻药孔道结合剂的优先级,由此发现氨基嘧啶苗头并优化为化合物6。
• 化合物6兼具均衡的静息态与失活态活性、对NaV1.5的选择性,以及包含NaV1.1的类河豚毒素亚型谱。
• 构效关系表明氨基嘧啶母核和亚甲基连接的苯胺是决定该特征的关键。

A Nontoxin Aminopyrimidine Probe for Near State-Independent Na V 1.7 Inhibition ↗

• 虚拟筛选提示包括达可替尼和吉非替尼类骨架在内的EGFR抑制剂可能结合BAX。
• 系统结构修饰建立了BAX抑制的初步构效关系,并显著降低了EGFR激酶活性。
• 该系列在体外、细胞及iPSC来源的脑类器官中均表现出更好的BAX抑制作用,且具备类药性质。

Discovery of Anti-apoptotic BAX Inhibitors ↗

• 从BCL6配体BI-3802出发进行骨架跃迁,得到全新的三环氧嗪并喹啉酮结合骨架。
• 经连接子与CRBN招募基团优化的化合物15,以CRBN和蛋白酶体依赖的方式快速、高效地降解BCL6。
• 它强力抑制BCL6依赖的DLBCL细胞增殖,口服给药可抑制OCI-LY1异种移植瘤生长,且无明显毒性。

Discovery of Tricyclic Oxazinoquinolinone-Based BCL6 PROTAC Degraders with Potent Activity Against Diffuse Large B-Cell Lymphoma ↗

• 通过基于结构的设计与多参数优化,得到对MTAP缺失细胞相对野生型具有高选择性的三环酰胺GTA182。
• 低外排和优化的理化性质使游离脑内浓度达到有效范围。
• 口服给药在MTAP缺失异种移植和原位胶质母细胞瘤模型中引起肿瘤消退;I期数据显示耐受良好并有颅内肿瘤缩小。

Discovery of GTA182, a Novel CNS-Active Tricyclic Amide MTA-Cooperative PRMT5 Inhibitor for MTAP -Deleted Cancers ↗

• 针对SLC6A19/cinromide冷冻电镜结构中的变构口袋进行虚拟筛选,获得起始苗头化合物。
• 另一冷冻电镜结构揭示了部分重叠的第二口袋,据此设计融合类似物,得到高效、选择性好、口服可用的化合物20。
• 化合物20对小鼠SLC6A19的活性弱于非人灵长类,但口服给药能剂量依赖地增加尿氨基酸排泄。

Structure-Guided Discovery of Orally Bioavailable Allosteric SLC6A19 Inhibitors that Promote Urinary Amino Acid Excretion In Vivo ↗

• 团队以纯化的LRP1配体结合结构域4为核心,建立了荧光偏振、分裂荧光素酶和TR-FRET组成的定量检测体系。
• tau、RAP和一种肽配体竞争重叠的结合位点,各检测形式下亲和力均在纳摩尔范围。
• 基于该平台的筛选发现了抑制该相互作用的小分子,为阻断tau摄取与扩散提供起点。

High-Throughput Screening Identifies Small-Molecule Inhibitors of the Tau-LRP1 Interaction ↗

• 针对CHD4的SANT-SLIDE结构域开展mRNA展示筛选,获得可阻断其与GATAD2A相互作用的小型大环肽,而这一相互作用是NuRD复合物组装的关键一步。
• 筛选还提示CHD4上存在第二个结合位点,经验证CDK2AP1结合于此,并解析了CHD4–GATAD2A–CDK2AP1三元复合物的结构。
• 破坏NuRD可诱导胎儿血红蛋白表达,是治疗镰状细胞病等β-血红蛋白病的已获验证的策略。

Macrocycle Screening against the C-Terminal Region of CHD4 Uncovers Its Role as an Interaction Hub in the Formation of the Nucleosome Remodeling and Deacetylase Complex ↗

• 以天然金鸡纳生物碱为母核的铵盐被用作局部麻醉药,双环奎宁环骨架优于无环和单环类似物。
• 先导化合物CLA-1-3使大鼠坐骨神经阻滞超过50小时,并有效抑制电压门控钠通道。
• 另一化合物CLA-3-5在0.30–0.60%浓度下产生持续约3小时的感觉选择性阻滞。

Cinchona Alkaloids-Derived Ammonium Salts for Long-Acting and Sensory-Selective Nerve Blockades ↗

• 通过结构导向的杂合设计得到吲唑类LRRK2系列;最初的哌啶化合物活性良好,但几乎无法区分野生型与G2019S突变激酶。
• 以八氢环戊并[c]吡咯取代哌啶后,在保持活性的同时拓宽了选择性窗口,化合物34为该新骨架的代表。
• 作者将其定位为下一代帕金森病LRRK2抑制剂的另一个起点。

Discovery of G2019S Mutant Selective LRRK2 Inhibitors Based on an Indazole Octahydrocyclopenta[c]pyrrole-Based Hybrid Chemotype ↗

• 以非肽类降解剂取代此前基于磷酸肽的STAT6 PROTAC,面向口服给药设计。
• WW-210在极低浓度下即可降解STAT6,且相对其他STAT家族成员具有很宽的选择性窗口。
• 其具有可测得的口服生物利用度,可在血液和脾脏中降解STAT6;在特应性皮炎小鼠模型中减轻皮损、降低血清IgE并减少肥大细胞浸润。

Discovery of a Potent, Selective, and Orally Efficacious STAT6 PROTAC for the Treatment of Atopic Dermatitis ↗

• 已上市的KRAS G12C药物主要锁定无活性的GDP态并面临耐药;该系列转而靶向活性的GTP结合态。
• 一个含酮基吲哚嗪骨架和苯胺衍生丙烯酰胺的HTS苗头与switch-II口袋中的Cys12共价结合,晶体结构显示弹头与GTP类似物的γ-磷酸相互作用。
• 优化得到的化合物17在临床前物种中具有口服生物利用度,可持续阻断KRAS–cRAF结合和ERK信号,并在胰腺癌异种移植模型中实现肿瘤完全消退。

Discovery of Novel Oral Covalent Inhibitors Targeting Active GTP-Bound KRAS G12C with Potent Antitumor Activity ↗

• 结合“亲电试剂优先”的共价片段筛选与“配体优先”策略,靶向磷酸酶SHP2变构“闩锁”位点上的赖氨酸。
• 计算与实验分析支持其结合模式,作者称由此得到该位点上首批高活性、具细胞活性的变构共价抑制剂。
• 这表明闩锁位点可被共价靶向,为新型SHP2变构骨架开辟了道路。

Fragment-Based Covalent Targeting of Lysines at the Allosteric Latch Site of SHP2 ↗

• 早期苗头化合物BTP15通过抑制MprB阻断吞噬体逃逸,保护宿主细胞免受结核杆菌诱导的死亡,但药代性质差。
• 新的苯并噻吩类似物在MprB抑制、微粒体稳定性、毒性以及THP-1和MRC-5细胞的离体效果上进行了筛选。
• 该策略阻断毒力而非直接杀菌,可能降低耐药选择压力。

Antivirulence Benzothiophenes Inhibit Intracellular Mycobacterium tuberculosis by Targeting the Sensor Histidine Kinase MprB ↗

• TFEB是长期被视为“不可成药”的转录因子,研究从兼具TFEB抑制活性和Tpo-R激动活性的艾曲泊帕出发。
• 经构效关系优化得到DCL1191,可结合TFEB并破坏其与DNA的结合,对Tpo-R和MITF活性较低;建模与定点突变支持其结合模式。
• 它抑制TFEB靶基因转录、阻断自噬流,口服生物利用度良好,在自噬过度活化的胶质母细胞瘤细胞中有活性。

Development of DCL1191 as a Potent, Selective and Orally Bioavailable Inhibitor for Autophagy-Associated Transcription Factor EB (TFEB) ↗

• 基于早期化合物与斑马鱼HDAC6催化结构域的X射线结构,设计了第二代HDAC6抑制剂。
• 两个先导化合物的共晶结构显示其与L2环的S531相互作用;细胞中乙酰化微管蛋白升高,而组蛋白乙酰化无明显变化。
• 其中一个化合物通过激活促自噬通路降低A549细胞在2D和3D培养中的活力,并影响相分离行为。

Structure-Based Design of HDAC6 Inhibitors Targeting the L2 Pocket: Modulating Autophagy and Liquid−Liquid Phase Separation in Lung Cancer ↗

• PDIA3是参与糖基化病毒包膜蛋白折叠的内质网氧化还原酶,是尚未充分探索的宿主抗病毒靶点。
• 以AV22为代表的新型N-羟基吲哚-2-甲酰胺类化合物抑制PDIA3,对主要人类呼吸道病毒具有广谱活性。
• 在冠状病毒感染细胞中,AV22使非感染性病毒颗粒释放增加,并降低刺突蛋白的二硫键形成。

Development of N-Hydroxyindole-2-Carboxamides as New Host-Targeted Broad-Spectrum Antiviral Agents Against Human Respiratory Viruses ↗

• 构建了三轮合成、含403,200个化合物的类肽DEL,并利用4,774种商品化氨基酸的化学空间模型寻找代表性不足的构建模块。
• 针对三个靶点进行亲和筛选以比较文库性能。
• 针对碳酸酐酶II的筛选回收了已知的磺酰胺药效团,支持了计算辅助设计思路。

Design, Synthesis, and Comparative Selection Analysis of a Chemically Diverse Peptide-Like DNA-Encoded Library ↗

• 丙肝中直接抗病毒药的耐药仍是问题,而同时抑制宿主因子PI4KIIIβ与HDAC此前未见报道。
• 设计、合成并评价了一系列噻唑酰胺类双靶点抑制剂。
• 先导化合物对两个靶点均有强酶抑制作用,并表现出抗HCV活性。

Discovery of Thiazolamide-based PI4KIIIβ/HDAC Dual Inhibitors with Potent Activity against Hepatitis C Virus ↗

• 通过构效关系研究发现D4,可直接结合STING,抑制其寡聚化及下游TBK1/IRF3信号。
• 在巨噬细胞中恢复吞噬、自噬流和线粒体功能,并抑制NLRP3相关的细胞焦亡。
• D4口服暴露良好,高剂量耐受,在雨蛙素/LPS模型中减轻胰腺损伤和酶水平;敲低STING得到类似保护。

Discovery of Novel STING Inhibitors for the Treatment of Severe Acute Pancreatitis ↗

• 将天然产物millepachine与HDAC抑制剂关键药效团融合,构建微管蛋白/HDAC双靶点抑制剂。
• 先导化合物6对12种癌细胞系具有广谱抗增殖活性,抑制微管蛋白聚合和HDAC8,对HDAC8相对HDAC1、4、6具有选择性。
• 在卵巢癌异种移植模型中抑制肿瘤生长,安全性良好。

Discovery of a Novel Dual Inhibitor Targeting Tubulin and Histone Deacetylase 8 for Treatment of the Ovarian Cancer ↗

• 借助固相合成路线,系统改变伏立诺他衍生HDAC6 PROTAC的VHL配体、出口向量和连接子。
• 较长的半刚性连接子降解效果最好,先导化合物在MM.1S和MV4-11细胞中优先降解HDAC6。
• 酶抑制活性相近的非降解对照,其抗增殖作用明显较弱,表明降解本身是驱动因素。

Solid-phase synthesis and structure-degradation relationships of VHL-recruiting PROTACs for preferential histone deacetylase 6 degradation ↗

• 以活性较弱的天然产物阿魏酸为基础合成6个PROTAC,在HUVEC中评估TLR4降解和细胞迁移。
• 先导化合物FP-4可降解TLR4,抑制TLR4/MyD88–NF-κB通路及TNF-α、ICAM-1、VCAM-1表达。
• 斑马鱼实验也显示保护作用,将PROTAC的应用拓展到肿瘤之外。

Enhancing Natural Product Therapy with PROTACs: Targeted Degradation of TLR4 Confers Potent Endothelial Protection ↗

• 对源自拮抗剂NIBR189的虚拟筛选先导进行构效关系优化,获得完全偏向G蛋白信号的GPR183全激动剂。
• 代表化合物TUG-2604在效力和效能上与内源性氧甾醇7α,25-OHC相当,且不招募β-arrestin2。
• 它自身不能诱导人树突状细胞迁移,并能阻断氧甾醇诱导的迁移。

Development of Potent G Protein Pathway-Biased GPR183 Agonists ↗

• 通过骨架跃迁虚拟筛选,得到针对宫颈癌中高表达的JmjC去甲基化酶KDM6B的二芳基嘧啶-胍类系列。
• 优化化合物的酶抑制活性与GSK-J4相当,但对2-氧戊二酸为非竞争性,作用方式不同于多数JmjC抑制剂。
• 虽然酶水平表现为泛KDM抑制,在C33A细胞中却选择性升高H3K27me3,并抑制异种移植瘤生长。

Discovery of Diaryl Pyrimidine-Guanidine Derivatives as Jumonji C Domain-Containing Lysine Histone Demethylase (KDM) Inhibitors with In Vivo Anti-Cervical Cancer Activity ↗

• 围绕CDD-2807的3-(联苯乙炔基)-1H-吲唑骨架开展构效与构性关系研究,针对其动力学溶解度差的问题。
• CDD-3094保持纳摩尔级细胞活性,同时溶解度提高、hERG抑制减弱,并在广谱激酶筛选中表现干净。
• 基于共晶结构针对主要脱靶CLK4进行改造,得到选择性很高的生化工具,但细胞活性下降。

Design, Synthesis, and Pharmacological Profiling of Serine/Threonine Kinase 33 (STK33) Inhibitors for Nonhormonal Male Contraception ↗

• 以多奈哌齐为基础设计并合成衍生物,作为人丁酰胆碱酯酶和脂肪酸酰胺水解酶的双重抑制剂。
• 先导化合物G15对两种酶的抑制较为均衡,活性处于亚微摩尔至微摩尔范围。
• 对羧酸酯酶CES1和CES2也有一定选择性,而这正是丝氨酸水解酶抑制剂常见的隐患。

Design, Synthesis and Evaluation Donepezil-Based Dual BuChE/FAAH Inhibitors for Alzheimer's Disease Therapy ↗

• 通过结构导向的杂合策略,将吲唑与八氢环戊并[c]吡咯结合,得到用于帕金森病的新型LRRK2抑制剂骨架。
• 早期含哌啶的类似物活性很高,但几乎无法区分野生型与G2019S突变体。
• 将哌啶替换为稠合双环胺,正是为了拓宽这一选择性窗口。

Discovery of G2019S Mutant Selective LRRK2 Inhibitors Based on an Indazole Octahydrocyclopenta[c]pyrrole-Based Hybrid Chemotype ↗

• 采用“特洛伊木马”设计,借助细菌铁摄取系统,将β-内酰胺类药物送过革兰氏阴性菌外膜。
• 把氨苄西林分别连接到单儿茶酚、双儿茶酚和儿茶酚-异羟肟酸型铁载体上,并比较该系列。
• 据报道,双儿茶酚偶联物具有选择性,使氨苄西林对多重耐药铜绿假单胞菌也能起效。

A Selective Bis-Catecholate Siderophore-Ampicillin Conjugate Expands Activity against Multidrug-Resistant Pseudomonas aeruginosa ↗

• 将IL-11结合肽中易被氧化的硫醚替换为内酰胺桥,并系统筛选连接链长度。
• 优化得到的类似物4L6–16与IL-11亲和力良好,拮抗活性强于起始肽。
• 在肾纤维化的细胞和动物模型中均显示出肾保护作用。

Development of a Lactam-Bridged Peptide as Interleukin-11 Antagonist for Renal Fibrosis Treatment ↗

• 以已有晶体结构为指导,采用动力学靶点导向合成构建针对铜绿假单胞菌毒力因子弹性蛋白酶LasB的抑制剂。
• 经广泛构效关系研究,得到活性极高、对一组人源脱靶蛋白选择性良好的异羟肟酸类抑制剂。
• 化合物可保护肺上皮细胞免受LasB损伤,体内有效,且肺部暴露超过其生化活性。

Kinetic Target-Guided Discovery of Selective Nanomolar Hydroxamic Acid–Based Inhibitors of Pseudomonas aeruginosa Elastase LasB ↗

• 对酸性鞘磷脂酶的带电氨基双膦酸抑制剂ARC39进行掩蔽,以改善细胞进入能力。
• 掩蔽后的衍生物在细胞中达到纳摩尔级活性,比母体化合物强约两个数量级。
• 研究还详细考察了细胞摄取、稳定性等性质。

Masked Bisphosphonate Inhibitors of Acid Sphingomyelinase: Improved Cell Penetration and Potency ↗

• 脑肿瘤领域获批的可透脑口服药只有替莫唑胺和沃拉西地尼(vorasidenib),因此需要新的入脑选择。
• SAR研究得到一类高度入脑的微管蛋白配体;共晶结构证实其结合秋水仙碱位点,且微管蛋白βT7和αT5环相对秋水仙碱结合状态发生翻转。
• SAR显示取代基变化非常敏感、必需结构单元很少,最终选出化合物40作为临床候选。

Discovery and Optimization of a Novel Brain-Penetrant Colchicine-Binding Site Ligand for Treatment of Glioma ↗

• DNMT1通过催化和非催化两种机制促进纤维化,因此团队以DC-517为起点设计PROTAC降解剂,力求同时阻断两者。
• 先导化合物B7经泛素–蛋白酶体途径降解DNMT1,降低整体DNA甲基化,并在体外抑制促纤维化反应。
• 在体内,B7降低了DNMT1水平并减轻肝纤维化,表现为胶原沉积减少、肝功能改善。

Discovery of Potent, Selective DNMT1 PROTAC Degraders: Simultaneous Blockade of Catalytic and Non-Catalytic Functions for Liver Fibrosis Therapy ↗

• ENPP1在肿瘤微环境中水解cGAMP,从而削弱STING介导的抗肿瘤免疫。
• 受磷酸酯类抑制剂STF-1084启发,团队设计了以硼酸为锌结合基团的非核苷类抑制剂,得到在不同pH下仍保持强效的化合物36。
• 化合物36在体外增强cGAMP介导的STING激活;在同系CT26肿瘤模型中单药即可抑制肿瘤生长,与奥沙利铂联用有协同作用,且未见毒性。

Development of pH-Resilient Boronic Acid ENPP1 Inhibitors for STING-Mediated Cancer Immunotherapy ↗

• 通过同时评估酶–抑制剂结合的热力学与动力学(而不仅是亲和力),鉴定出HDAC2选择性抑制剂KTT-1(化合物12)。
• HDAC2与该化合物的晶体结构及模型化合物的量子化学计算提示,其2-呋喃基是选择性的来源。
• 在细胞中它优先抑制HDAC2而非高度同源的HDAC1,并促进神经突起生长;在应激易感小鼠中改善了记忆和抑郁样行为。

Discovery of an HDAC2-Selective Inhibitor via Enzyme−Inhibitor-Binding Thermodynamics/Kinetics as a Prospective Neurological Disorder Drug ↗

• Hsp90泛抑制剂因抑制范围过宽而难以推进临床,因此人们转向吲唑酮类Hsp90β选择性化合物,但早期化合物需要漫长优化才能成药。
• 本研究同时修饰吲唑酮“北侧”片段和“西南侧”取代基,检验两个区域各自的优点能否叠加。
• 所得嵌合型抑制剂在保留Hsp90β亲和力和选择性的同时,调整了关键药代参数。

Chimeric Hsp90β-Selective Inhibitors Confer Enhanced Affinity, Selectivity, and Drug-Like Properties ↗

• 从DNA编码化合物库(DEL)得到的双环哌嗪类命中物,经结构导向优化成为可逆MAGL抑制剂化合物1.5(MAGLi 432)。
• 该化合物兼具高活性、对其他丝氨酸水解酶的选择性和适合中枢药物的性质,大鼠口服半衰期良好。
• 它在人脑匀浆中可抑制MAGL,并在小鼠神经炎症模型中有效;整个优化过程以转化导向的“Five-Star Matrix”框架为指引。

Translational Application of the Five-Star Matrix for the Structure-Guided Optimization of a Bicyclopiperazine DEL Hit into Bcpz 1.5: A Potent Monoacylglycerol Lipase Inhibitor with Functional Inhibition in Human Brain Homogenate and Efficacy in Neuroinflammatory Models ↗

• QPCT及定位于高尔基体的QPCTL将N端谷氨酰胺转化为焦谷氨酸,影响Aβ寡聚化、趋化因子稳定性和CD47–SIRPα信号。
• 基于与已知抑制剂活性构象的相似性,仅挑选内部化合物库不到0.1%进行虚拟筛选,即得到新骨架并显著加快了命中发现。
• 对喹唑啉酮(quinazolidinone)系列进行结构导向优化,得到活性优于既往抑制剂的细胞工具化合物BI-3614。

Accelerated Hit Identification and Optimization of a Novel Class of Cellularly Active QPCT/L Inhibitors ↗

• 作者利用开放科学项目COVID Moonshot的403个SARS-CoV-2主蛋白酶结构,考察值得再获取多少新晶体结构。
• 相似参考配体的预测效果最好,成功率在每个Bemis-Murcko骨架约五个结构时趋于平台,先导系列超过95%。

How Many Crystal Structures Do You Need to Trust Your Docking Results? ↗

• 口服sGC激动剂可引起全身性低血压并加重PH-COPD的通气/灌注失调,因此需要肺局限的设计。
• SAR和药代研究表明,高全身清除率和低渗透性是肺选择性的关键决定因素。
• 化合物15(frespaciguat,MK-5475)活性极强、靶点结合停留时间长,吸入后非结合型肺/血浆暴露比超过200倍,并在大鼠慢性缺氧模型中有效。

Frespaciguat (MK-5475): A Novel Inhaled Soluble Guanylate Cyclase Stimulator for Pulmonary Hypertension Associated with COPD ↗

• 团队以文献来源、活性中等但激酶选择性和药代良好的PERK抑制剂为起点,以log D和亲脂配体效率(LLE)为导向进行先导优化。
• 由此得到强效、选择性的PERK抑制剂APL-11056(化合物49),体内药代表现优异。
• 高渗透性与核心苯甲酰胺α位的氟有关,该氟似乎降低了外排转运蛋白的识别。

Discovery of a Protein Kinase R-like Endoplasmic Reticulum Kinase (PERK) Inhibitor Suitable for Clinical Progression ↗

• POLQ驱动微同源介导的末端连接,是同源重组缺陷肿瘤中的合成致死靶点。
• 对较弱的生化活性化合物进行优化,得到苯并咪唑/嘌呤类抑制剂;化合物37活性强、选择性好且口服有效。
• 在BRCA2缺陷的DLD-1细胞中显示抗增殖并增强奥拉帕利,对HR正常细胞无作用;与奥拉帕利长期口服联用使异种移植瘤消退。

Discovery of a Novel Series of Benzimidazoles/Purines as Potent, Selective and Orally Active Inhibitors of the DNA Polymerase Activity of POLQ ↗

• 对天然pneumocandin B0骨架进行共价锍修饰,得到对念珠菌有效并可逆转新生隐球菌天然耐药的衍生物(MIC最低2 μg/mL)。
• 该修饰提高了真菌膜通透性并引起去极化,同时增强了葡聚糖合成酶抑制。
• 化合物3h和5h耐药风险低,安全性和药代良好,并在体内显示抗真菌疗效。

Sulfonium Modification of Echinocandins: An Effective Strategy to Combat Intrinsically Resistant Cryptococcus via Membrane Disruption and Enhanced Cell Wall Biosynthesis Inhibition ↗

• ATP竞争性抑制剂难以区分ULK1与几乎相同的ULK2,因此作者转而设计招募cereblon的降解剂。
• 经结构导向优化得到MR-9036,可降解ULK1而不影响ULK2及IMiD新底物,并证实三元复合物形成和蛋白酶体依赖性。
• 洗脱化合物后,其对自噬的抑制比临床ULK1/2抑制剂DCC-3116更持久,并在KRAS G12C突变NSCLC模型中显示抗肿瘤活性。

Discovery and Optimization of Isoform Selective ULK1 Degraders to Enhance Antitumor Activity in KRAS-Mutant Cancer ↗