肿瘤
96篇
吡咯并喹啉类抗微管药物在紫杉醇和柔红霉素耐药细胞中保持活性
- 研究合成了1H-吡咯并[3,2-c]喹啉化合物库并梳理SAR,得到抗增殖活性达低纳摩尔水平、对正常成纤维细胞选择性极高的化合物。
- 最佳衍生物在柔红霉素和紫杉醇耐药亚系中仍保持活性,外排比较低,提示交叉耐药有限。
- 先导化合物吸收迅速、半衰期适中、脑渗透有限,但斑马鱼胚胎毒性提示治疗窗较窄。
能躲开P-gp外排的微管结合剂始终受关注,外排比低且在耐药株中保持活性,是合理的第一道筛选。斑马鱼结果是不留情面的提醒:强效抗有丝分裂药物的安全边际往往很窄,培养中对成纤维细胞的选择性解决不了安全性问题。下一步我想看结合位点,以及这个骨架还能向更宽治疗窗方向调整多少。
BCL9/β-catenin小分子阻断剂在胶质母细胞瘤细胞中接受检验
- BCL9是β-catenin的共激活因子,此前缺乏小分子抑制剂,因此其在胶质母细胞瘤中的治疗价值尚未经药理学验证。
- 新型抑制剂ZD37-28R经对接预测可结合β-catenin,并在体外破坏了BCL9/β-catenin相互作用。
- 它抑制β-catenin驱动的转录,并降低U87-MG和U251胶质母细胞瘤细胞的增殖与迁移。
Wnt/β-catenin一直是小分子药物的坟场,针对BCL9的选择性PPI阻断剂比直接打β-catenin更可行。遗留问题是PPI项目的老问题:需要直接的生物物理结合证据而不只是对接,需要对其他β-catenin结合伙伴的选择性,以及胶质瘤所需的脑暴露。目前应视为靶点验证工作,还谈不上先导化合物。
大环吡唑并三嗪类CDK7抑制剂兼具全激酶组选择性与口服暴露
- 对17元大环吡唑并三嗪骨架进行结构导向优化,得到高活性的CDK7抑制剂。
- 在逾400种激酶的组合中未见显著脱靶活性,弥补了既往CDK7抑制剂选择性差的问题。
- 细胞中引起周期阻滞、抑制转录并下调c-Myc,在三阴性乳腺癌细胞中尤为明显;口服生物利用度良好,药代呈线性。
CDK7在400多种激酶上结果干净实属少见,这一领域的共价抑制剂过去多依赖THZ类弹头。非共价、又有口服暴露的大环,正是我愿意拿来做转录依赖型适应症的特征。悬而未决的是靶点毒性:激酶间的选择性,并不能让你避开CDK7在正常转录中的作用。
DNA型PROTAC在TKI耐药肺癌模型中降解CENPB
- CENPB是着丝粒处的序列特异性DNA结合蛋白,在侵袭性癌症中过表达,但目前没有直接抑制剂。
- CENPB OligoTAC将CENPB结合的寡脱氧核苷酸与E3连接酶配体相连,诱导CENPB泛素化及蛋白酶体降解,破坏着丝粒并引发凋亡。
- 它对耐受第一、二、三代TKI的NSCLC模型有效,对正常细胞毒性小,血清稳定性良好,体内药代和耐受性也较好。
直接把蛋白自身的DNA识别序列当作弹头,就不再需要小分子口袋,对转录因子类靶点很有吸引力。我最想追问的是小鼠以外的递送、寡核苷酸的生产成本,以及CENPB在各处都有表达,肿瘤选择性能否真正成立。
Centromere-Targeting Chimeras for Combating Cancer Drug Resistance ↗
综述:结构导向设计如何终于做出FGFR3选择性抑制剂
- 第二代泛FGFR抑制剂验证了概念,但抑制FGFR1、FGFR2和FGFR4带来的毒性限制了其应用。
- 尽管家族内结构高度同源,结构导向的工作已催生首批进入临床评估的FGFR3选择性抑制剂。
- 该综述涵盖生物学依据、实现选择性的设计策略,以及膀胱癌和软骨发育不全等新兴适应症。
在高度保守的激酶家族内实现亚型选择性,是检验结构药物设计能走多远的好例子,FGFR3如今已有临床阶段的答案。软骨发育不全这一方向尤其值得关注:慢性、接近儿科的适应症对耐受性的要求远高于肿瘤,选择性的价值恰在于此。
替换saruparib的甲酰胺,获得口服、可入脑的PARP1选择性抑制剂
- 研究针对中枢神经系统肿瘤,将saruparib的甲酰胺替换为多种杂环,以PARP1选择性避开PARP2,从而降低血液学毒性。
- 筛选时用Caco-2外排代替常用的MDR1-MDCK,挑出脑内游离暴露良好的化合物。
- 先导化合物口服生物利用度良好,低剂量即可在异种移植模型中使肿瘤消退,预测临床剂量也较低。
替换甲酰胺相当大胆,这个基团本是锚定烟酰胺口袋的关键,杂环居然保住了结合。更值得借鉴的是筛选方式:若Caco-2外排比MDR1-MDCK更能预测脑内游离暴露,不少CNS项目可能已错杀了好化合物。
白蛋白载Fe(III)配合物在三阴性乳腺癌中诱导铁死亡与免疫激活
- 对一系列Fe(III)化合物优化得到Fe4,其对TNBC细胞毒性强,并制成人血清白蛋白纳米粒(HSA-Fe4)。
- 结构分析显示Fe4结合于HSA的IB亚结构域,His-146与铁中心配位。
- 体内实验中,Fe4与HSA-Fe4通过芬顿型化学动力学治疗、铁死亡和免疫激活抑制肿瘤生长与转移。
把白蛋白结合位点精确到配位组氨酸,使它不止是一篇纳米粒论文,也为配体构效关系提供了抓手。不过氧化还原活性铁同时触发铁死亡、芬顿反应和免疫,很难拆解各自贡献。解读疗效前,我想先看对正常组织的选择性。
欧洲监管机构推荐批准Revolution Medicines的Rasonque用于胰腺癌
- 据STAT+报道,继FDA批准之后,欧洲监管机构已推荐批准Revolution Medicines的Rasonque(daraxonrasib)用于胰腺癌。
- 这一推荐使该RAS(ON)抑制剂离第二大主要市场更近一步。
- 本摘要依据文章导语;另行检索未能确认欧盟意见。
如果属实,美国获批后欧盟迅速跟进,说明在致命癌症中带来明确生存获益的口服RAS(ON)抑制剂推进之快。分析师的关注点将转向定价、报销,以及二线胰腺癌之外的适应症扩展。对仍在同一肿瘤类型中攻克KRAS的同行来说,这也验证了三元复合物路线。
STAT+: RevMed's pancreatic cancer drug nears European approval ↗
金刚烷帽吲哚类异羟肟酸YP200:HDAC11选择性在肺癌PDX模型中得到验证
- 以先前先导化合物PB94为起点,对吲哚类异羟肟酸的核心、连接子与帽区进行多参数优化,靶向HDAC11。
- 最优化合物YP200采用仲胺连接子与金刚烷表面识别帽。
- 对HDAC11活性高,对其他HDAC亚型选择性好,并在患者来源的NSCLC异种移植模型中抑制肿瘤生长。
异羟肟酸很难在亚型间分得干净,这里由体积较大的金刚烷帽承担选择性,最值得追:说明HDAC11的狭窄通道对帽区大小比锌结合基团的微调更敏感。考虑到近期关于HDAC11工具化合物可靠性的争论,我还想看到动力学亚型筛选和细胞内靶点结合数据,再相信其药效结论。
Merck与Moderna:mRNA癌症疫苗初步成功后“仍有许多待探索”
- 在STAT峰会上,Moderna的Stephen Hoge与Merck的Dean Li谈到将Keytruda与个体化mRNA癌症疫苗联用。
- 两位高管都把首批积极结果视为起点,仍有大量问题待解决。
- 本摘要依据文章导语,未核对全文。
个体化疫苗与Keytruda联用,在PD-1独占期临近尾声时守住了Merck的核心产品线,其战略动机并不只是科学。两位高管对下一步的谨慎也很说明问题:悬而未决的是肿瘤类型、给药场景和生产规模。采用其他新抗原路线的对手,会把它视为必须跨过的门槛。
Merck and Moderna have 'lot of exploring to do' after initial cancer vaccine success ↗
分子胶RPT04402恢复高级别子宫癌中PP2A三聚体的形成
- 论文描述了分子胶RPT04402,可在高级别子宫癌中恢复PP2A AαB56αC异源三聚体的形成。
- 这类肿瘤中常见的PPP2R1A支架突变会损害全酶组装,分子胶正是为挽救这一缺陷而设计。
- 公司披露称在PP2A突变的临床前模型中观察到肿瘤消退,并已授权给SpringWorks;本摘要依据标题与二手来源,未核对全文。
磷酸酶向来难成药,而通过重建特定异源三聚体而非抑制活性位点的分子胶,是一条聪明的绕行路线。这里突变同时界定了患者人群与作用机制,二者契合得很漂亮。我会关注它在众多PP2A B亚基复合物中的选择性,激活错误的复合物是显而易见的耐受性隐患。
Verastem口服KRAS G12D抑制剂在胰腺癌中显示出令人鼓舞的早期数据
- Verastem公布了其KRAS G12D抑制剂的早期结果,该药正在包括转移性胰腺癌在内的200多名晚期实体瘤患者中研究。
- 其他报道称其在胰腺癌、结直肠癌和肺癌中显示抗肿瘤活性,安全性可控。
- 本摘要基于STAT付费文章的公开导语和二手报道,细节有限。
胰腺癌中的KRAS G12D是继G12C之后最大的空白领域,早期有活性且肝脏安全性良好,正是业界期待看到的。竞争的关键在于相对包括大药企在内的其他G12D项目,疗效能否持久。注册导向的II期试验和快速通道资格让Verastem路径可信,但单臂早期数据容易显得乐观。
STAT+: Verastem’s KRAS inhibitor shows promise in pancreatic cancer ↗
吉利德以最高约19亿美元引进Vir的三款双掩蔽T细胞接合器
- Vir将基于双掩蔽PRO-XTEN平台,针对实体瘤抗原发现、设计并优化三款T细胞接合器;吉利德拥有指定候选物的独家权利,并负责后续开发和商业化。
- Vir将获得9000万美元首付款(6500万美元现金加2500万美元股权投资),以及4500万美元近期临床前里程碑款。
- 后续还可能获得最高17.4亿美元的开发、注册及销售里程碑款和分级特许权使用费。
继Merus、Ouro之后,这已是吉利德短期内第三笔T细胞接合器相关交易,其战略重心明显落在面向实体瘤的掩蔽式、条件激活TCE。对Vir而言,这是今年第二笔平台交易,非稀释性资金可用于自家管线;股权溢价体现了吉利德的诚意。但临床前阶段风险依然很高。
Vir CEO sees ‘opportunity to do more deals’ after striking $1.9B Gilead pact for dual-masked TCEs ↗
GTA182:用于MTAP缺失肿瘤的可入脑MTA协同型PRMT5抑制剂
- 通过基于结构的设计与多参数优化,得到对MTAP缺失细胞相对野生型具有高选择性的三环酰胺GTA182。
- 低外排和优化的理化性质使游离脑内浓度达到有效范围。
- 口服给药在MTAP缺失异种移植和原位胶质母细胞瘤模型中引起肿瘤消退;I期数据显示耐受良好并有颅内肿瘤缩小。
MTA协同型PRMT5抑制剂赛道拥挤,脑内暴露量才是真正的差异点:胶质母细胞瘤中MTAP缺失很常见,而多数竞品无法到达肿瘤。药物化学论文里附带临床数据并不多见。接下来我会关注该类药物常见的血液学安全性,以及颅内疗效在多大程度上由游离药物浓度解释。
HTS来源的共价抑制剂靶向活性GTP结合态KRAS G12C
- 已上市的KRAS G12C药物主要锁定无活性的GDP态并面临耐药;该系列转而靶向活性的GTP结合态。
- 一个含酮基吲哚嗪骨架和苯胺衍生丙烯酰胺的HTS苗头与switch-II口袋中的Cys12共价结合,晶体结构显示弹头与GTP类似物的γ-磷酸相互作用。
- 优化得到的化合物17在临床前物种中具有口服生物利用度,可持续阻断KRAS–cRAF结合和ERK信号,并在胰腺癌异种移植模型中实现肿瘤完全消退。
利用γ-磷酸来定位弹头很巧妙:对GTP态的选择性来自核苷酸本身,而不仅是口袋。我想对比的是RAS(ON)三元复合物抑制剂,后者需要亲环素A而本系列不需要。丙烯酰胺的反应性与全蛋白质组半胱氨酸选择性,在这里也比GDP态结合剂更为重要。
共晶结构指导设计可触及L2环的HDAC6抑制剂,诱导肺癌细胞自噬
- 基于早期化合物与斑马鱼HDAC6催化结构域的X射线结构,设计了第二代HDAC6抑制剂。
- 两个先导化合物的共晶结构显示其与L2环的S531相互作用;细胞中乙酰化微管蛋白升高,而组蛋白乙酰化无明显变化。
- 其中一个化合物通过激活促自噬通路降低A549细胞在2D和3D培养中的活力,并影响相分离行为。
想要同工酶选择性,L2环是最直接的抓手:CD2口袋保守,而这个环并不保守。乙酰化微管蛋白上升而组蛋白不变,正是我在相信选择性之前想看到的读数。不过在认可自噬机制之前,我还是想看到完整的HDAC谱和药代数据。
Millepachine杂合分子同时抑制微管蛋白与HDAC8,在卵巢癌模型中有效
- 将天然产物millepachine与HDAC抑制剂关键药效团融合,构建微管蛋白/HDAC双靶点抑制剂。
- 先导化合物6对12种癌细胞系具有广谱抗增殖活性,抑制微管蛋白聚合和HDAC8,对HDAC8相对HDAC1、4、6具有选择性。
- 在卵巢癌异种移植模型中抑制肿瘤生长,安全性良好。
HDAC8比常见的HDAC6/I类选择更少人涉足,与微管蛋白结合剂搭配在机制上也说得通。我担心的是双靶点杂合分子的老问题:两种活性很少同步提升,所以我想看到证据表明体内效果不仅来自微管蛋白一端,HDAC8抑制也有贡献。
骨架跃迁筛选获得2-OG非竞争性KDM6B抑制剂,在宫颈癌异种移植中有效
- 通过骨架跃迁虚拟筛选,得到针对宫颈癌中高表达的JmjC去甲基化酶KDM6B的二芳基嘧啶-胍类系列。
- 优化化合物的酶抑制活性与GSK-J4相当,但对2-氧戊二酸为非竞争性,作用方式不同于多数JmjC抑制剂。
- 虽然酶水平表现为泛KDM抑制,在C33A细胞中却选择性升高H3K27me3,并抑制异种移植瘤生长。
JmjC抑制剂常受困于2-OG结合位点的化学性质和高极性,非竞争性系列提供了不同的起点。我想弄清为什么酶水平的泛KDM活性在细胞中变成H3K27me3选择性,以及胍基对膜通透性的影响。
可入脑的秋水仙碱位点微管蛋白配体入选胶质瘤候选药物
- 脑肿瘤领域获批的可透脑口服药只有替莫唑胺和沃拉西地尼(vorasidenib),因此需要新的入脑选择。
- SAR研究得到一类高度入脑的微管蛋白配体;共晶结构证实其结合秋水仙碱位点,且微管蛋白βT7和αT5环相对秋水仙碱结合状态发生翻转。
- SAR显示取代基变化非常敏感、必需结构单元很少,最终选出化合物40作为临床候选。
真正能穿过血脑屏障的微管蛋白结合剂,往往折在P-gp外排或神经毒性上,所以这个脑暴露高、SAR很紧凑的系列值得关注。βT7/αT5环翻转提示了一种结合模式,值得拿自己的秋水仙碱位点骨架去重新对接。长期给药的神经毒性仍是悬而未决的问题。
硼酸类ENPP1抑制剂在肿瘤相关pH下仍保持活性
- ENPP1在肿瘤微环境中水解cGAMP,从而削弱STING介导的抗肿瘤免疫。
- 受磷酸酯类抑制剂STF-1084启发,团队设计了以硼酸为锌结合基团的非核苷类抑制剂,得到在不同pH下仍保持强效的化合物36。
- 化合物36在体外增强cGAMP介导的STING激活;在同系CT26肿瘤模型中单药即可抑制肿瘤生长,与奥沙利铂联用有协同作用,且未见毒性。
磷酸/膦酸类ENPP1配体长期受渗透性和暴露量所困,改用硼酸作锌结合基是更干净的路线。针对酸性环境保持活性的设计很聪明,因为那正是这个酶起作用的地方。不过腹腔给药的单药效果一般,我接下来最想知道口服暴露量和硼酸的稳定性。
Development of pH-Resilient Boronic Acid ENPP1 Inhibitors for STING-Mediated Cancer Immunotherapy ↗
ArriVent一线EGFR外显子20插入NSCLC三期试验未达主要终点
- 据Fierce Biotech报道,ArriVent的EGFR抑制剂firmonertinib三期FURVENT试验在EGFR外显子20插入突变NSCLC一线治疗中,盲态独立中心评审的无进展生存期主要终点未达标。
- 高剂量组仅较铂类化疗有小幅数值优势,低剂量组数值上更差,而研究者评估的结果则更为有利。
- ArriVent股价应声大幅下跌。
中心评审下对化疗的优势很小,而强生的Rybrevant联合化疗已把门槛抬高,firmonertinib在外显子20领域很难找到定位。研究者评估与中心评审之间的差距能为监管沟通提供话题,但商业故事偏薄。针对PACC突变的ALPACCA研究如今更像是公司真正的价值所在。
荷兰法院下令暂停默沙东Keytruda皮下制剂在多个欧洲国家的生产和销售
- 据STAT报道,荷兰法院命令默沙东在多个欧洲国家停止生产和销售Keytruda皮下制剂。
- 仅能读取公开导语,原告、依据和范围在此未经核实。
皮下Keytruda是默沙东应对帕博利珠单抗生物类似药时代的核心防线,欧洲出现延误会直接冲击其生命周期规划。比起标题,禁令持续多久、上诉后是否被推翻更重要,这也呼应了围绕皮下制剂专利的更广泛争斗。
STAT+: Merck suffers a setback in Europe over its new Keytruda formulation ↗
口服POLQ聚合酶抑制剂联合奥拉帕利使BRCA2缺陷肿瘤消退
- POLQ驱动微同源介导的末端连接,是同源重组缺陷肿瘤中的合成致死靶点。
- 对较弱的生化活性化合物进行优化,得到苯并咪唑/嘌呤类抑制剂;化合物37活性强、选择性好且口服有效。
- 在BRCA2缺陷的DLD-1细胞中显示抗增殖并增强奥拉帕利,对HR正常细胞无作用;与奥拉帕利长期口服联用使异种移植瘤消退。
既能口服、又对HR缺陷背景有选择性的聚合酶结构域抑制剂,正是该靶点此前缺少的。HR正常细胞无效这一对照至关重要,接下来我会关注耐药性,以及与解旋酶结构域策略的对比。
Caribou Biosciences因无法为后期CAR-T试验融资而终止运营
- 据STAT报道,这家由Doudna联合创立的公司因无法筹到其现货型CAR-T淋巴瘤疗法后期试验所需资金而关闭。
- 其他报道称公司停止了两个临床阶段细胞疗法候选物的开发并大幅裁员,同时寻求合并或出售。
- 仅能查看STAT+公开摘要,更多细节尚未核实。
一家代表CRISPR时代的CAR-T公司因资金缺口倒下,说明现货型细胞疗法在对抗自体产品和双特异性抗体时融资艰难。这更像融资失败而非干净的科学结论,值得关注其资产和数据能否找到买家。
STAT+: Caribou Biosciences, biotech co-founded by Jennifer Doudna, is shutting down ↗
源自BI-4020的大环PROTAC可降解C797S耐药EGFR
- HQY1480以第四代大环EGFR抑制剂BI-4020为母核,系统优化了连接子和E3配体。
- 它能在低纳摩尔浓度下降解多种临床相关EGFR突变体,蛋白质组学未检出脱靶降解。
- 在异种移植模型中优于BI-4020,包括奥希替尼耐药模型,并能降解患者来源异种移植中的EGFR。
从大环而非传统TKI出发是聪明的选择,避开了EGFR PROTAC常从弹头继承的药代和选择性短板。我更想看到的是它面对新的耐药突变是否依然有效,以及良好的药代能否在小鼠之外重现。
降低氢键供体的4-氨基喹唑啉类PKMYT1抑制剂,瞄准CCNE1扩增肿瘤
- 通过将氢键供体转换为受体来减少供体数,改善了4-氨基喹唑啉类PKMYT1抑制剂的成药性。
- 先导化合物12f酶抑制活性达纳摩尔级,对卵巢癌OVCAR-3细胞活性强,并与PARP抑制剂协同。
- 口服药代可接受,在OVCAR-3异种移植中有效且耐受良好。
削减氢键供体是改善激酶系列膜通透性和口服暴露的干净、可迁移的策略。与PARP抑制剂的协同在商业上更有看点,但PKMYT1赛道拥挤,我会先核实对其他激酶的选择性,以及12f与临床领跑者的比较。
默沙东以4亿美元首付款引进SciBrunch的临床前KRAS G12D抑制剂
- 默沙东从上海的SciBrunch获得口服临床前KRAS G12D(ON)抑制剂SPR2015的全球独家权利。
- SciBrunch获得4亿美元首付款,含里程碑付款的潜在总额达21.3亿美元。
- 该交易已经完成交割。
为临床前资产支付4亿美元首付款相当惊人,反映KRAS G12D竞争之激烈,以及中国来源资产已按临床阶段定价。对默沙东而言这是进入较晚的赛道,需要有差异化的ON状态特性,下一步要看首次人体数据。
Genmab的Rina-S在铂耐药卵巢癌2期试验中显示持久缓解
- Genmab公布了ADC药物rinatabart sesutecan(Rina-S)的2期RAINFOL-01试验数据:在109例重度经治患者中,确认缓解率为45.9%。
- 中位无进展生存期为9.5个月;TD Cowen分析师认为明显优于AbbVie的Elahere所引用的5.6个月。
- 无论患者此前是否接受过Elahere治疗,以及FRα表达低或不表达,均观察到活性。
跨试验比较往往对后做的试验更有利,所以"明显更优"的说法要打折扣。不过,在FRα低表达和Elahere经治患者中有效这一点更值得关注:它把可覆盖的人群扩大到Elahere高表达标签之外,也为收购ProfoundBio提供了支持。
Genmab's latest phase 2 data spur claim ADC is 'clearly superior' to AbbVie's Elahere ↗
含哒嗪的烟酰胺类化合物:AML的FTO抑制剂新骨架
- 对含哒嗪的烟酰胺类化合物开展67个化合物的SAR研究,得到活性最强的FTO抑制剂E6,MST、CETSA和DARTS证实其与靶点结合。
- E6对MOLM-13细胞有活性,提高整体m6A水平,上调ASB2和RARA并降低c-Myc。
- 其CYP安全性和药代性质尚可,并抑制了MOLM-13异种移植瘤的生长。
这是又一个FTO系列,但值得关注的是新骨架:FTO的化学型仍然很少,以往多数依赖相似的结构基序。活性属中等水平,我会把E6当作起点,在过度解读细胞表型之前,先确认它对ALKBH5等其他AlkB家族成员的选择性。
口服GSPT1分子胶降解剂LG-NE-29,基于异吲哚啉酮骨架,在胶质母细胞瘤模型中有效
- 基于细胞活力的表型筛选发现,GSPT1是胶质母细胞瘤细胞的薄弱环节,而这类肿瘤对替莫唑胺的耐药出现得很快。
- 围绕代谢稳定性优化异吲哚啉酮骨架,得到分子胶LG-NE-29,可依赖CRBN介导GSPT1的泛素化及蛋白酶体降解。
- 据报道,它克服了早期骨架的代谢缺陷,具有口服生物利用度,并在胶质母细胞瘤异种移植模型中显示出疗效。
异吲哚啉酮类CRBN分子胶常栽在代谢上,所以补上这块短板才是这项工作的看点。在下结论之前,我想先看到GSPT1的DC50和Dmax、全蛋白组范围的选择性(IKZF1/3等其他新底物),以及包含脑暴露的口服PK。GSPT1降解本身细胞毒性很广,正常细胞中的治疗窗口也值得关注。