BCL9/β-catenin小分子阻断剂在胶质母细胞瘤细胞中接受检验
- BCL9是β-catenin的共激活因子,此前缺乏小分子抑制剂,因此其在胶质母细胞瘤中的治疗价值尚未经药理学验证。
- 新型抑制剂ZD37-28R经对接预测可结合β-catenin,并在体外破坏了BCL9/β-catenin相互作用。
- 它抑制β-catenin驱动的转录,并降低U87-MG和U251胶质母细胞瘤细胞的增殖与迁移。
💡 要点
Wnt/β-catenin一直是小分子药物的坟场,针对BCL9的选择性PPI阻断剂比直接打β-catenin更可行。遗留问题是PPI项目的老问题:需要直接的生物物理结合证据而不只是对接,需要对其他β-catenin结合伙伴的选择性,以及胶质瘤所需的脑暴露。目前应视为靶点验证工作,还谈不上先导化合物。