BCL9/β-カテニン阻害の低分子をグリオブラストーマ細胞で検証
- β-カテニンの共活性化因子BCL9には低分子阻害剤がなく、グリオブラストーマでの治療的価値は薬理学的に検証されていなかった。
- 新規阻害剤ZD37-28Rはドッキングでβ-カテニンへの結合が予測され、in vitroでBCL9/β-カテニン相互作用を阻害した。
- β-カテニン依存的な転写を抑え、U87-MGとU251のグリオブラストーマ細胞の増殖と遊走を低下させた。
💡 ポイント
Wnt/β-カテニンは低分子創薬の墓場と言われてきた。β-カテニン全体を狙うより、BCL9選択的なPPI阻害のほうが現実的な切り口だ。残る課題はPPI創薬で定番のもので、ドッキングではなく直接的な物理化学的結合の証拠、他のβ-カテニン結合因子への選択性、グリオーマに必要な脳内曝露である。現時点ではリードではなく、標的バリデーションの仕事として読むべきだ。