药代动力学(DMPK/ADME)
24篇
大环吡唑并三嗪类CDK7抑制剂兼具全激酶组选择性与口服暴露
- 对17元大环吡唑并三嗪骨架进行结构导向优化,得到高活性的CDK7抑制剂。
- 在逾400种激酶的组合中未见显著脱靶活性,弥补了既往CDK7抑制剂选择性差的问题。
- 细胞中引起周期阻滞、抑制转录并下调c-Myc,在三阴性乳腺癌细胞中尤为明显;口服生物利用度良好,药代呈线性。
CDK7在400多种激酶上结果干净实属少见,这一领域的共价抑制剂过去多依赖THZ类弹头。非共价、又有口服暴露的大环,正是我愿意拿来做转录依赖型适应症的特征。悬而未决的是靶点毒性:激酶间的选择性,并不能让你避开CDK7在正常转录中的作用。
YKS-34:面向特发性肺纤维化、PDE4B选择性超千倍的抑制剂
- 作者的目标是改进目前唯一获批的PDE4B偏好性药物nerandomilast,其对PDE4D的选择性仅约9倍。
- YKS-34是强效PDE4B抑制剂,对PDE4A、4C、4D的选择性均超过1000倍。
- 它在体外抑制TGF-β诱导的成纤维细胞活化和LPS诱导的TNF-α释放,药代性质良好并在肺组织中富集。
恶心呕吐源自PDE4D抑制,因此把选择性从约9倍提到1000倍以上,正是值得追求的优化方向。B与D亚型的口袋差异极小,我很想知道它的结合模式。至于是否值得兴奋,还得等看到博来霉素模型中治疗性给药的结果。
片段协同遗传算法将P-gp底物改造为非底物
- P-gp外排限制生物利用度和中枢暴露,而机器学习底物分类器很难转化为具体的设计动作。
- SF-GA把片段协同分析嵌入遗传算法的变异步骤,使替换偏向于非底物中共现的子结构。
- 在固定评估次数下与GA和强化学习基线相比表现相当,所得分子的合成可及性最高,并为每个被接受的变异报告被移除和插入的片段。
我最想用的是逐次变异的片段报告,它读起来像匹配分子对的建议清单,这正是化学家希望模型表达的方式。优化性能只是「相当」而非更优,说明价值在于可解释性和可合成性而非效率。仍缺少基于真实外排实验的前瞻性验证。
PROTAC靶点结合的差异,主要来自细胞内暴露而非E3识别
- 研究在细胞内NanoBRET竞争实验中,以cereblon和VHL示踪剂评估了20个E3配体、连接子和靶点配体各异的PROTAC。
- 按添加浓度计算时表观活性差异很大,被动Caco-2通透性几乎无法解释这种差异。
- 用实测的细胞内游离暴露量校正后,差异明显缩小,并与通透化细胞中的结果吻合。
以后读PROTAC的SAR表,我会先问细胞实际接触到多少药物,再谈E3亲和力。若差异主要来自游离暴露量,看似提高活性的连接子改造可能只是提高了通透性。尽早测量暴露,才不会追错变量。
晶体结构揭示:面向中枢的EGFR抑制剂不仅提高脑暴露,也提升活性
- 通过X射线晶体学和活性测定,研究了几种为提高血脑屏障渗透而重新设计的EGFR抑制剂。
- 这些增强BBB渗透的基团与EGFR激酶结构域的不同区域相互作用,生化和细胞活性总体得到提升。
- 能形成盐桥的基团与特定卤素取代相结合效果最好,体现了“一举两得”的设计思路。
中枢暴露与活性通常此消彼长,所以有晶体学证据表明同一个极性或碱性基团可以兼得两者,很有价值。盐桥加卤素的组合是我可以直接拿到自己激酶系列上试的具体设计规则。不过文中没有涉及外排和脑内游离浓度,而这才决定患者中能否起效。
Structural Insights into Brain-Penetrant EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors with Enhanced Potency ↗
口服STING抑制剂D4在重症急性胰腺炎模型中减轻胰腺损伤
- 通过构效关系研究发现D4,可直接结合STING,抑制其寡聚化及下游TBK1/IRF3信号。
- 在巨噬细胞中恢复吞噬、自噬流和线粒体功能,并抑制NLRP3相关的细胞焦亡。
- D4口服暴露良好,高剂量耐受,在雨蛙素/LPS模型中减轻胰腺损伤和酶水平;敲低STING得到类似保护。
多数STING项目是为肿瘤找激动剂,而用口服抑制剂治疗急性炎症则是另一种思路。敲低能复现表型,在机制上令人放心,但STING配体口袋的种属差异出了名地大,我想知道它在不同物种中的表现,以及患者的急性期给药窗口是否现实。
Discovery of Novel STING Inhibitors for the Treatment of Severe Acute Pancreatitis ↗
掩蔽双膦酸使酸性鞘磷脂酶抑制剂获得细胞活性
- 对酸性鞘磷脂酶的带电氨基双膦酸抑制剂ARC39进行掩蔽,以改善细胞进入能力。
- 掩蔽后的衍生物在细胞中达到纳摩尔级活性,比母体化合物强约两个数量级。
- 研究还详细考察了细胞摄取、稳定性等性质。
膦酸掩蔽是常见手法,但ASM一直缺少高活性且有细胞活性的工具,细胞中约百倍的提升对靶点验证意义不小。掩蔽基团能否在ASM所在的溶酶体中顺利脱除,决定了它是探针还是先导化合物。
Masked Bisphosphonate Inhibitors of Acid Sphingomyelinase: Improved Cell Penetration and Potency ↗
性质导向设计得到吸入型sGC激动剂frespaciguat,用于COPD相关肺动脉高压
- 口服sGC激动剂可引起全身性低血压并加重PH-COPD的通气/灌注失调,因此需要肺局限的设计。
- SAR和药代研究表明,高全身清除率和低渗透性是肺选择性的关键决定因素。
- 化合物15(frespaciguat,MK-5475)活性极强、靶点结合停留时间长,吸入后非结合型肺/血浆暴露比超过200倍,并在大鼠慢性缺氧模型中有效。
有意追求高清除率和低渗透性,与口服药的直觉相反,所以对吸入给药项目格外有参考价值。停留时间加肺内滞留的组合能否在人体中重现治疗窗,是我最想看到验证的地方。
口服GSPT1分子胶降解剂LG-NE-29,基于异吲哚啉酮骨架,在胶质母细胞瘤模型中有效
- 基于细胞活力的表型筛选发现,GSPT1是胶质母细胞瘤细胞的薄弱环节,而这类肿瘤对替莫唑胺的耐药出现得很快。
- 围绕代谢稳定性优化异吲哚啉酮骨架,得到分子胶LG-NE-29,可依赖CRBN介导GSPT1的泛素化及蛋白酶体降解。
- 据报道,它克服了早期骨架的代谢缺陷,具有口服生物利用度,并在胶质母细胞瘤异种移植模型中显示出疗效。
异吲哚啉酮类CRBN分子胶常栽在代谢上,所以补上这块短板才是这项工作的看点。在下结论之前,我想先看到GSPT1的DC50和Dmax、全蛋白组范围的选择性(IKZF1/3等其他新底物),以及包含脑暴露的口服PK。GSPT1降解本身细胞毒性很广,正常细胞中的治疗窗口也值得关注。
芳基烷基醚类CD73抑制剂LB10在肺癌模型中口服有效
- CD73是腺苷通路的限速酶,也是肿瘤免疫抑制相关靶点。
- 研究设计了芳基烷基醚系列,LB10在生化和细胞水平均表现出高活性,是其中最有前景的化合物。
- 酶动力学与共晶结构证实其为竞争性抑制剂。
- LB10细胞毒性低、药代性质良好,口服给药在同系Lewis肺癌模型中单用或联用均能抑制肿瘤生长。
最吸引我的是这类可口服的非核苷酸CD73抑制剂:早期高活性化学型大多类似AMP,渗透性和清除率问题突出。共晶结构证实了竞争性结合模式,为围绕醚键连接子的构效关系优化提供了清晰起点。不过在看到它对可溶性与膜结合酶的表现,以及人源相关的腺苷读数之前,我还不会过于乐观。
软药设计:为外用药物内置快速可预测的失活机制
- 这是一篇软药设计综述:分子在发挥作用后可通过代谢被快速且可预测地失活。
- 软药通常是已验证先导化合物的近似物,并刻意引入易水解基团(常为酯)作为代谢软点。
- 重点介绍在研的外用软药,目标是局部皮肤活性强而全身暴露低。
- 同时讨论实际考量、尚存挑战与未来方向。
对正在优化外用先导的人来说,关键信息是代谢软点应当作为设计输入,而不是后期才去排查的缺陷。调节酯的易水解程度,使化合物在皮肤中稳定、在血浆中快速清除,是一个构效关系上容易把握的问题,还能省去大量全身安全性工作。风险也很常规:物种差异以及皮肤与血液酯酶的差异,可能让临床前清除率数据产生误导。
BmTAC借助随年龄上调的转胞吞作用,将ROS激活型DAPK1降解剂送入大脑
- 脑部递送是神经退行性疾病降解剂的最大障碍;BmTAC携带大环肽穿梭载体,利用脑内皮细胞中随年龄增强的小窝介导转胞吞作用。
- VHL配体上的活性氧响应笼状基团使PROTAC在到达高ROS组织前保持失活。
- 该平台旨在选择性清除衰老大脑中被激活的DAPK1。
用穿梭载体控制进入、用ROS笼控制激活,双重门控设计巧妙,但也把难题从药物化学转移到了偶联物的CMC与药代上。我会重点看外周未脱笼PROTAC的比例,以及穿梭载体对衰老内皮生物学的依赖是否会缩小适用人群。若体内数据可靠,这是CNS降解剂的实质进展。
共价环多醇氮丙啶实现脑渗透且选择性的GBA2抑制剂
- GBA2一直缺乏能与GBA1和葡萄糖神经酰胺合酶区分的抑制剂。研究团队以此前的β-D-阿拉伯呋喃糖型活性探针为基础,构建了含环氧化物、环状硫酸酯和N-烷基氮丙啶等亲电基团的环多醇聚焦库。
- 针对GBA1、GBA2、GBA3和葡萄糖神经酰胺合酶的评估,发现了选择性作用于GBA2的共价抑制剂。
- 先导化合物被报道为首个能在体内选择性失活GBA2的脑渗透共价抑制剂。
把活性探针骨架转化为体内工具化合物,这条路径很巧妙,而对GBA1和GCS的选择性正是GBA2研究所缺的。做鞘脂或溶酶体贮积症的人可以直接用它。我的疑问是体内暴露下的共价脱靶谱,氮丙啶并非温和的亲电试剂。
研究揭示细胞穿透性聚二硫化物摄取的化学基础
- 聚二硫化物是通过环状二硫单体开环交换形成的动态共价聚合物,富含胍基的链通过硫醇介导摄取穿过细胞膜,而非依赖经典的内吞作用。
- 该研究探究了这一摄取过程的化学基础,阐明聚合物结构与二硫交换如何决定跨膜转运与胞质内释放。
- 研究结果支持聚二硫化物作为一种大分子递送模态,可将蛋白质、抗体和核酸递送至细胞质,同时避免溶酶体降解。
完全绕开内吞途径才是真正的亮点:LNP和大多数CPP最终都得设法逃出内体,而这正是大部分载荷折损的地方。动态共价骨架意味着胍基密度和二硫键交换速率是可调旋钮,而不是需要重新筛选的肽序列。对于内体逃逸仍是瓶颈的抗体或siRNA载荷递送,这个方向值得重新审视。
可透脑共价BChE抑制剂在阿尔茨海默病模型中显示促认知效果
- 研究人员采用结构导向设计策略,开发出一种靶向人源丁酰胆碱酯酶(BChE)的共价小分子抑制剂,该酶被认为与阿尔茨海默病进展有关。
- 该先导化合物经过优化以提高血脑屏障穿透性,这是中枢性胆碱酯酶抑制剂面临的主要挑战之一。
- 体内实验显示该化合物具有促认知作用,支持共价抑制BChE作为阿尔茨海默病潜在治疗策略的可行性。
疾病进展到晚期时BChE活性上升而AChE下降,这一发现终于让该领域摆脱了AChE主导的固有思路。但共价弹头要打在丝氨酸水解酶这个近源旁系同源物众多的家族(AChE、其他酯酶)上,需要扎实的选择性数据,而不仅是效力数据。真正让它区别于利斯的明一类可逆抑制剂的,是中枢渗透性——脑内暴露一直是这类药物未能很好解决的问题。
脂质纳米粒氟化调控提升PROTAC递送效率
- 研究人员设计了带有氟化脂质尾链的可离子化脂质,用于制备包裹PROTAC降解剂的纳米颗粒。
- 调节氟化程度改变了纳米颗粒的物理化学性质,并改变了细胞内运输途径,提高了内涵体逃逸效率。
- 优化后的氟化配方相比未氟化脂质对照,实现了更高的胞质内PROTAC释放和更强的靶蛋白降解效果。
大多数经LNP递送的PROTAC载荷都无法逃出内体——它们被困住并在溶酶体中降解,因此通过调节脂质尾链的氟含量来提升胞质释放,是直接借鉴siRNA-LNP经验的聪明做法。如果这一平台能超越本次测试的降解剂而普适化,或许能挽救不少因分子过大或极性过高而难以口服的双功能PROTAC。
口服STAT6降解剂PROTAC为特应性皮炎治疗带来新突破
- 一种新型PROTAC降解剂靶向STAT6,该转录因子传递IL-4/IL-13信号,驱动Th2型过敏性炎症。
- 该分子并非抑制STAT6活性,而是将STAT6结合片段与降解招募基团连接,旨在对相关STAT蛋白实现高效力和选择性。
- 据报道,该化合物在临床前试验中显示出口服有效性,为该通路的注射类生物制剂提供了潜在的口服替代方案。
口服生物利用度才是比靶点选择更难拿下的成果——PROTAC经常突破Lipinski/bRo5限制(分子量、极性表面积),做出一个肠道稳定、口服有效的降解剂才是更罕见的合成突破。如果STAT1/3/5的选择性能在体内保持住,这将超越注射用度普利尤单抗,并给已经进入临床的其他口服STAT6降解剂项目带来压力。
新型计算评分旨在预测PROTAC口服吸收
- PROTAC(蛋白水解靶向嵌合体)分子量大、极性高、构象灵活性强,常超出经典的类药五规则(Rule-of-5)范围,仅凭标准理化性质筛选难以预测其口服吸收。
- 该论文提出了一种完全基于计算的口服吸收评分方法,旨在支持药物发现更早阶段的理性化、计算机辅助PROTAC设计,而非主要依赖实测数据。
- 该评分可能基于分子大小、极性/脂溶性平衡、柔性以及分子内折叠等构象行为等计算描述符构建,这些特征此前已被认为与超Rule-of-5化合物的渗透性相关。
- 通过将这些描述符整合为单一预测指标,该方法旨在帮助化学家在合成前对PROTAC候选化合物的口服吸收潜力进行排序和筛选。
- 作者将该评分定位为一种实用的设计阶段工具,用于指导连接子、弹头和E3配体的修饰以提高口服生物利用度,是对实验渗透性测定的补充而非替代。
要是有工具能在我们花两周合成、再跑Caco-2之前就筛掉不靠谱的linker,那真是求之不得——PROTAC的药物化学迭代本来就很痛苦,一旦化合物库做到五十多个类似物,"先合成再测透过性"这条路就走不通了。 不过,我见过太多超Ro5渗透性模型高估分子内氢键和"变色龙"折叠效应的例子,所以在看到验证集、以及它对我们实际化学骨架的表现之前,我还是持保留态度。构象行为恰恰是计算方法最容易翻车的地方。 这类评分真正的价值在于"筛选"而非"真理":给候选化合物排序,剔除明显没戏的,把湿实验预算留给临界化合物。比起凭MW、PSA、cLogP的经验阈值拍脑袋,这确实是个进步——PROTAC领域的人都清楚那些阈值早就不适用了。如果这些描述符真能捕捉折叠倾向,而不只是跟分子大小相关,那它可能会实实在在地改变我们在linker构效关系上投入精力的方向。
新型苯并咪唑-四氢呋喃系列化合物获得高效、选择性NaV1.8抑制剂先导化合物
- NaV1.8抑制是一种经临床验证的非阿片类镇痛策略，已上市药物VX-548（Journavx）是该领域的标杆化合物，其在人和大鼠体内的代谢途径已被充分表征。
- 研究团队设计了一类新型2-(2-苯并咪唑)取代四氢呋喃化合物，通过基于结构的优化规避了VX-548已知的主要代谢途径，同时保持纳摩尔级NaV1.8活性和亚型选择性。
- 由此得到的先导化合物31在大鼠体内表现出良好的口服生物利用度，血浆AUC较VX-548提高超过10倍，并展现出显著的体内镇痛药效。
- 该化合物的药代动力学特性在物种之间表现一致，在比格犬和食蟹猴中也观察到良好的结果。
- 化合物31展现出良好的早期安全性，无遗传毒性，hERG抑制作用较弱，支持其作为经代谢优化的临床前先导化合物进一步开发。
与其说是新靶点的故事，不如说是一场代谢优化的较量。VX-548在人和大鼠体内的清除软肋已经被摸清，转向苯并咪唑-四氢呋喃骨架看起来是针对已知代谢软肋的定向骨架跃迁，而不是盲目的SAR探索。 这正是做快速跟进项目该有的效率——拿已获批药物的ADME数据当设计说明书用。这里真正说明问题的数字是大鼠AUC提高超过10倍，这决定了一个化合物是需要频繁给药且暴露量有缺口，还是能带着足够安全窗推进到药效试验。 hERG干净、这个阶段没有遗传毒性信号，意味着在花掉毒理预算之前就把最大的淘汰风险排除了。THF-苯并咪唑核心的化学并不刁钻，便于放大合成——这看起来是一个真正的备份/第二代候选物，而不只是纸面化合物。
新型VHL招募型PROTAC降解剂降解突变EGFR，在NSCLC模型中显示疗效
- 研究人员设计了靶向EGFR的VHL招募型PROTAC降解剂，旨在克服非小细胞肺癌（NSCLC）对传统EGFR激酶抑制剂产生的获得性耐药。
- 先导化合物C4和D4对EGFR Del19和L858R耐药突变体实现了强效、选择性且持久的降解。
- C4可诱导细胞周期阻滞和凋亡，表现出亚纳摩尔级别的抗增殖活性，并在HCC827异种移植模型中以低剂量静脉给药、每周两次的减量方案下显著促使肿瘤消退。
- D4具有口服生物利用度并可透过血脑屏障，口服给药后在体内完全抑制了肿瘤生长。
- 这些结果支持以降解而非传统抑制为基础的策略，作为下一代靶向EGFR疗法（包括潜在的中枢神经系统相关应用）的方向。
D4同时跨过口服生物利用度和血脑屏障这两道坎，才是这次的重点所在——VHL招募型EGFR降解剂这套化学本身并不新鲜。大多数VHL降解剂都是800-1000道尔顿的PEG连接“砖块”，体外数据漂亮，做成口服中枢用药基本没戏。这正是这类分子长期卡住的可开发性瓶颈。 C4的表现更像传统的静脉PROTAC：亚纳摩尔级抗增殖活性，低剂量每周两次给药就能让肿瘤消退，治疗窗不错，但这种精简后的给药方案也说明他们还在设法应付催化转化和清除率，而不是彻底解决了问题。 降解而非抑制Del19/L858R，绕开了让奥希替尼耐药的二次突变这条老路。如果体内对野生型EGFR的选择性也站得住脚，这就是NSCLC领域一个真正的下一代化学型，而不只是一次机制验证式的噱头。
研究人员开发出用于治疗代谢疾病的喹啉类CYP8B1抑制剂先导化合物
- CYP8B1是胆汁酸合成通路中的一种肝脏酶,已成为治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和2型糖尿病等代谢性疾病的潜在药物靶点。
- 该研究始于通过高通量筛选发现的CYP8B1抑制剂化合物1,但其代谢稳定性差,无法开展体内实验。
- 研究人员结合基于结构的药物设计与代谢产物鉴定,弄清了该化合物的降解方式,并借助DMPK数据指导的类似物合成来探索结构-活性关系。
- 这一优化最终产生了化合物9,一种代谢稳定性显著改善的喹啉类衍生物。
- 在小鼠体内,化合物9表现出强效的体内CYP8B1抑制作用,为该系列抑制剂的进一步优化提供了可靠的先导化合物。
化合物1体内代谢太快、无法用于活体实验——先鉴定代谢产物,再针对那个代谢弱点重新设计分子——这正是DMPK驱动的先导化合物优化该走的教科书式路线,很少见到有人把这个过程讲得这么清楚,值得点赞。最终落在喹啉骨架上也是好消息,合成上比较容易操作,SAR空间也相对成熟,后续做类似物应该不难。CYP8B1/胆汁酸这条通路对NAFLD和2型糖尿病来说也算是换了个赛道,不像FXR、GLP-1那样已经拥挤不堪。不过让我有点犹豫的是:从化合物1到代谢稳定、体内有效的化合物9,在同一轮筛选到先导化合物的项目里走得这么顺,总觉得有点太干净了——到底是哪个取代基或环上的改动真正解决了代谢稳定性问题?这个SAR细节没交代,在看到具体数据之前我不会完全买账。
可穿透血脑屏障的PROTAC大环化合物在衰老脑中选择性降解DAPK1
- BmTAC是一类新型脑穿透性降解分子,由大环肽穿梭载体与PROTAC型小分子降解模块融合而成。
- 该肽穿梭载体利用脑血管内皮细胞中随年龄增强的胞吞转运途径,实现高效穿越血脑屏障并靶向递送至神经元。
- 降解剂的VHL招募配体上带有化学"笼锁"基团,使其在遇到阿尔茨海默病病变组织特有的高氧化应激环境之前保持惰性,从而减少在脑内其他部位的脱靶作用。
- 一旦被激活,该化合物可选择性降解激活态、与疾病相关的DAPK1激酶。
- 在老年阿尔茨海默病模型小鼠中,全身给药降低了激活态DAPK1水平,减轻了淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化,并改善了认知功能,展示了一种针对衰老中枢神经系统的靶向蛋白降解新策略。
最巧妙的地方在于笼锁化的VHL配体——氧化应激触发的脱笼机制让弹头在到达病变组织前始终以前药形式沉默,这或许能解决困扰全身给药型PROTAC的外周毒性难题。但我想看对照数据:慢性给药下,非病变CNS组织里脱笼泄漏有多少?所谓“激活态DAPK1”的选择性是不是小鼠构象特异性的产物,放到人源蛋白构象上还成立吗?大环肽-小分子杂合体的合成难度不小——固相肽合成、大环化、再与PROTAC偶联,每一步都在吃掉收率,这不是一条可放大的化学系列,更像是概念验证。真正的突破在于利用随年龄上调的胞吞转运途径,而非固定的RMT受体(转铁蛋白、胰岛素受体)——这才是相对于TfR穿梭型降解剂的实质进步,问题是这条通路能否在各个病程阶段而不仅是老龄模型中成药。
脑渗透性CD38抑制剂在小鼠体内实现剂量依赖性NAD+升高
- CD38是细胞内NAD+代谢和钙信号转导的核心酶,针对该靶点的调控作为神经和精神疾病的潜在治疗方向已引起越来越多关注。
- 研究团队设计了一类新型三环化合物,通过与辅因子ADPR形成加合物,以非竞争性方式抑制CD38。
- 通过共价连接六元杂芳环核心与咪唑弹头以固定分子的活性构象,该策略提高了化合物对小鼠和人源CD38的生化抑制活性。
- 基于理化性质对核心结构和连接臂进行的迭代优化,提升了小鼠体内游离药物的脑/血浆浓度比。
- 由此获得的先导化合物16在体内实验中显示,经口给药后可剂量依赖性地升高小鼠脑组织和肺组织中的NAD+水平。
靠ADPR加合物实现非竞争性抑制,这个思路挺聪明——不是在拥挤的活性口袋里硬拼,而是抓住产物复合物,理论上能获得干净的动力学,不必和细胞内高浓度的NAD+底物竞争。代价是SAR现在挂在底物周转速率上,普通生化实验的解读会变得麻烦。用共价键把杂芳环核心和咪唑弹头的二面角锁死,这个刚性化手法算靠谱,但要说它能否推广,我得先看看合成路线——给三环骨架接弹头,通常意味着步骤更多、收率更差。这项工作真正的功夫在Kp,uu的反复打磨:通过调整核心和连接基团的理化性质换取脑内暴露量而不牺牲活性,是CNS药化学的经典套路,不算新奇,但执行扎实。考虑到CD38在外周(尤其免疫细胞)广泛表达,若要继续推进,我希望看到外周靶点占位和免疫毒性数据——daratumumab的抗体路线因为始终停留在细胞外,完全绕开了这个问题。
Design and Exploration of a Tricyclic Series of CNS-Penetrant CD38 Small Molecule Inhibitors ↗
TRI-611:脑穿透性分子胶降解剂剑指ALK驱动肺癌
- TRI-611是一种口服分子胶降解剂,旨在清除驱动部分非小细胞肺癌的ALK融合蛋白。
- 与传统抑制剂封堵ALK活性位点的方式不同,它招募E3连接酶衔接蛋白cereblon结合到ALK上的另一表面,形成复合物并标记该蛋白进行降解。
- 据报道该分子具有高选择性,不影响其他cereblon依赖性靶点及无关激酶,并能降解野生型及对现有激酶抑制剂耐药的ALK融合变异体。
- 一项关键发现是其脑穿透性:TRI-611在颅内肿瘤模型中与皮下肿瘤模型一样引发肿瘤消退,从而应对许多现有ALK靶向疗法难以解决的中枢神经系统转移问题。
- 该降解作用起效迅速且持续时间长,在临床前模型中,TRI-611与现有ALK抑制剂联用可产生更持久的疗效。
TRI-611不依赖常见的IMiD衍生degron,而是招募cereblon结合到ALK上一个非典型的独立表面——这才是真正值得关注的化学问题;如果这个三元复合物界面站得住脚,它就是那些难以'成胶'的激酶的新模板。 能清除对激酶抑制剂耐药的ALK融合变异体是最大的卖点:降解机制不在乎gatekeeper或复合突变对ATP竞争性抑制剂造成的亲和力损失,一个对TKI已经'免疫'的突变体依然可能形成有效的三元复合物。 让CRBN分子胶实现脑内暴露才是更难的化学成就——这类支架通常远超Ro5范围,能在不牺牲三元复合物协同性的前提下获得脑穿透性,说明这是扎实优化的结果,而非运气。 对其他CRBN新底物的选择性,加上与现有ALK抑制剂联用的数据,提示它未来可能是TKI的联用搭档,而不只是TKI失效后的补救方案。
TRI-611, a selective, brain-penetrant molecular glue degrader of ALK ↗