G 蛋白偶联受体
16篇
共折叠模型能把配体放对,却可能预测错蛋白构象
- 在AlphaFold3、RoseTTAFold3、Boltz-2和Chai-1四个模型上,以药理依赖明确构象状态的激酶和A类GPCR为对象进行了基准测试。
- 为实现前瞻性评估,只使用四个模型训练截止日期之后发布的复合物,另加一个较早的对照结构。
- 结果显示,配体放置正确与周围蛋白构象预测准确,在系统性上是两回事。
这是给基于共折叠构象做对接的人的警示:配体姿势看似合理,并不代表DFG状态或GPCR激活状态正确。这对II型激酶抑制剂和偏向性GPCR配体影响最大,因为构象正是关键所在。用于SAR设计之前,应把共折叠结构当作待验证的假设,对照已知构象标志物检验。
骨架杂合策略产出口服MRGPRX2拮抗剂INCB187175
- MRGPRX2介导不依赖IgE的肥大细胞激活,与荨麻疹、特应性皮炎和类过敏反应相关。
- 通过骨架杂合与构效关系研究,得到在Gq/IP1和β-arrestin两种实验中均有活性的吡唑并嘧啶类拮抗剂。
- 解决溶解度和CYP抑制问题后得到INCB187175,在多个物种中口服暴露良好,可抑制原代人肥大细胞脱颗粒及体内肥大细胞激活。
对于偏向性可能干扰药理的受体,同时用Gq和β-arrestin读数是正确做法。溶解度与CYP的修复读起来是扎实的优化故事,而不是运气命中。MRGPRX2赛道拥挤,真正的差异将取决于人体暴露,以及这个人源特异受体上动物替代实验的可转化性。
Discovery of Pyrazolopyrimidines as Potent and Orally Bioavailable MRGPRX2 Antagonists ↗
完全G蛋白偏向的GPR183激动剂TUG-2604达到氧甾醇水平的效力
- 对源自拮抗剂NIBR189的虚拟筛选先导进行构效关系优化,获得完全偏向G蛋白信号的GPR183全激动剂。
- 代表化合物TUG-2604在效力和效能上与内源性氧甾醇7α,25-OHC相当,且不招募β-arrestin2。
- 它自身不能诱导人树突状细胞迁移,并能阻断氧甾醇诱导的迁移。
把拮抗剂来源的先导变成完全且偏向G蛋白的激动剂并不常见,迁移实验也暗示趋化性可能依赖β-arrestin一侧。对于评估GPR183炎症价值的团队,这是区分两条信号通路的干净工具。
Development of Potent G Protein Pathway-Biased GPR183 Agonists ↗
D3R/MOR比更低的MOR/D3R双靶点配体在小鼠中滥用相关信号减弱
- 双靶点配体将MOR部分激动剂TRV734与D3R拮抗的反式环丙胺骨架融合,目标是更安全的阿片类镇痛药。
- (R)-LS02-14与TRV734镇痛作用强,但滥用倾向和呼吸抑制信号相近。
- D3R/MOR比低得多的(R)-LS01-64镇痛较弱,但强化与条件性奖赏效应更弱,对呼吸影响也小。
数据表明决定行为特征的是D3R/MOR的平衡,而不只是D3R结合,而且最安全的化合物镇痛也最弱。这是熟悉的权衡,下一个问题是能否找到既保留疗效又保留奖赏抑制作用的比例。
Viatris拟约16.5亿美元收购Pacira,补强非阿片类镇痛业务
- Viatris同意以每股36.50美元全现金收购Pacira BioSciences,较最近收盘价溢价约45%。
- 收购的核心是Pacira的非阿片类产品:用于术后疼痛的EXPAREL和用于膝骨关节炎疼痛的ZILRETTA,另有一款膝OA基因疗法候选药物。
- 预计2026年底前完成交割,资金主要来自自有现金。
Viatris买的是已上市的镇痛业务而非科学资产,契合其从仿制药转向品牌现金流的路线。再加上待FDA裁决的速效美洛昔康,能搭起非阿片类镇痛的销售体系;但EXPAREL面临的仿制式竞争是长期要盯的风险。
Viatris to snap up Pacira's non-opioid pain pipeline for $1.65B ↗
双特异性GTAC将GPCR送入溶酶体实现拮抗
- GTAC是将受体结合臂与转铁蛋白受体(TfR1)结合臂相连的双特异性抗体。
- 它不是占据正构位点,而是诱导GPCR内吞并进入溶酶体降解。
- 已在BILF1、RXFP1和CCR6上得到验证,涵盖病毒、肿瘤与免疫相关的难成药靶点。
- 包括组成性活性在内的信号被完全抑制,效力明显高于传统抗体拮抗剂。
直接降解受体,绕开了GPCR常见的难题——找不到干净的正构或变构小分子,同时还能消除反向激动剂也难以完全压制的组成性信号。站在做小分子的立场看,它是抗体形式,口服暴露和组织穿透都无从谈起,TfR1招募也带来分布与安全性疑问。但对化学手段陷入僵局的GPCR而言,这确实是一条可行的替代机制。
GPCR antagonism via rewiring of receptor trafficking and degradation ↗
首批口服GLP-1药物给下一代分子设计的启示
- 以danuglipron、lotiglipron、DA-302168S和orforglipron等进入临床的非肽类GLP-1受体激动剂为案例，分析各自如何解决口服给药难题。
- 同时梳理这些第一代分子仍未解决的设计挑战。
- 提出下一代策略：肽模拟物设计、多靶点激动剂，以及利用正构与别构位点的协同作用。
- 还讨论筛选流程、临床前物种选择、制剂优化和早期安全性评估等实际问题，并指出对其他难成药GPCR靶点的借鉴意义。
四个进入临床的化学型，对同一个难题给出了四种解法：一个本为结合大肽而生的B类GPCR。读这类综述，我最想看的是每个幸存分子背后的构效关系逻辑。正构与别构位点的协同作用是我会追的方向，因为它有可能缓解活性与渗透性之间的取舍。能否成立，取决于筛选流程和物种选择，而项目往往正是在这里栽跟头。
DT-9081:骨架跃迁得到、已完成I期的口服EP4拮抗剂
- EP4阻断的免疫肿瘤思路,源于肿瘤中PGE2驱动的免疫抑制。
- 骨架跃迁得到活性和药代更好的新化学系列,经构效关系优化得到DT-9081。
- 它兼具强拮抗活性、良好ADME和干净的临床前安全性,已完成实体瘤单药I期试验。
这篇文章讲的是一个已有人体数据的化合物背后完整的药化故事,比多数“Discovery of”论文更少见也更有用。EP4赛道拥挤,看点在于新系列相对早期拮抗剂在药代和安全性上如何区分。我会重点读骨架跃迁的逻辑,并关注I期结果能否转化为与检查点抑制剂联用的活性。
结构导向的RXFP4激动剂滞留肠道,在小鼠便秘模型中有效
- 研究者依据RXFP4的冷冻电镜结构,设计了四氢异喹啉类激动剂,针对与RXFP3高度同源和需要肠道限制性暴露这两大难点。
- 先导化合物44是强效RXFP4激动剂,对RXFP3选择性高,药代特征明显偏向回肠而非血浆。
- 口服给药在洛哌丁胺诱导的便秘小鼠模型中有效。
在旁系同源物几乎同形的肽类GPCR上放上小分子是最难的部分,用冷冻电镜结构换取对RXFP3的选择性是正确思路。我最先关注的是肠道高于血浆的暴露偏向,局部起效的激动剂可以回避全身性风险。不过这一回肠暴露背后的渗透性、外排和代谢稳定性数据仍需看到。
三唑桥连肽整合阿片与NPFF信号通路,实现持久外周镇痛
- 采用两步三唑桥连策略,先基于DN-9的阿片药效团构建桥连肽,再通过嵌合偶联引入NPFF药效团,得到多靶点激动剂。
- 单纯阿片桥连肽表现为μ阿片受体激动剂兼δ阿片受体部分激动剂;嵌合偶联物则同时作用于μ、κ阿片受体及NPFF受体,并在μ受体上呈现G蛋白偏向性信号传导。
- 皮下给药后,两种化合物在急性痛和内脏痛模型中均产生持久的剂量依赖性镇痛效果。
用三唑订书钉锁定DN-9阿片段的生物活性构象,再通过嵌合偶联接上NPFF药效团,这种不靠小分子片段拼接就搞定μ/κ/NPFF多靶点药理学的骨架设计很巧妙。把G蛋白偏向性μ信号叠加在外周限制之上,相当于在一个肽分子里堆了两个独立的副作用/成瘾风险杠杆,挺吸引人,但订书钉肽的SAR容忍度没摸清之前,我不敢说这东西好做。
阿克萨姆食欲素激动剂在早期试验中显示治疗ADHD潜力
- 阿克萨姆公布了食欲素2型受体激动剂ALKS 7290治疗成人ADHD的1b期概念验证试验的积极顶线数据。高剂量组在两周后症状评分出现明显改善,药物耐受性良好。
- 认知测试和脑电图生物标志物也显示,在处理速度、工作记忆和持续注意力方面均有改善。
- 目前2期试验正在招募患者,数据预计于2027年公布。
食欲素激动剂过去主要围绕发作性睡病(武田、Axsome)展开叙事,阿克萨姆这次把同一机制改造成针对ADHD的觉醒/认知改善方案,直接切入由兴奋剂类药物和Qelbree式非兴奋剂药物主导的市场。1b期样本量小、仅有两周数据,但脑电图生物标志物的改善让这份数据比单纯的症状评分更具说服力。
Alkermes' orexin agonist shows potential to treat ADHD in early-stage trial ↗
阿尔科姆斯报告食欲素激动剂ALKS 7290治疗成人ADHD的1b期概念验证阳性结果
- 该1b期试验对88名健康志愿者和50名成年ADHD患者进行了随机分组,在停用现有ADHD药物并经过2周洗脱期后,分别给予ALKS 7290 20毫克、50毫克或安慰剂,持续14天。
- 受试者基线AISRS评分中位数约为39分(中至重度);到第14天,据报告20毫克组评分中位数下降14.0分,50毫克组下降19.0分,高剂量组治疗后评分已降至轻度范围。
- 疗效改善最早在第6天即可观察到,涵盖注意力不集中及多动/冲动两个子量表;CGI-S评分中位数下降幅度分别为20毫克组1分、50毫克组2分。
- 各剂量组总体耐受性良好。
- 这是食欲素2受体激动剂首次显示出对ADHD症状有改善作用的临床证据,该类药物此前主要用于研究发作性睡病等罕见睡眠障碍。
- Alkermes将这些结果定位为探索性概念验证,而非具有统计效力的疗效终点,并表示这些数据支持了目前已在进行中的2期试验所选用的剂量范围。
ADHD领域出现真正全新的作用机制并不多见,其商业价值也因此弥足珍贵——这是首次有临床证据表明,原本用于治疗发作性睡病的食欲素2型受体激动剂,也能改善ADHD的核心症状,而这一市场目前仍由使用了数十年的兴奋剂类药物,以及托莫西汀、维洛沙嗪等疗效平平的非兴奋剂药物主导。如果这一结果能够重现,一款具有如此疗效幅度、又不涉及管制药物问题的非兴奋剂药物,将对现有兴奋剂类药物构成真正的冲击。但需要留意细节:此次仅纳入50名ADHD患者,是一项样本量不足、缺乏统计效力的1b期试验,Alkermes自己也将其定位为探索性概念验证,而非确证性疗效数据。此类明显的AISRS评分下降,在设计更严谨、有安慰剂对照且具备统计效力的2期试验结果出炉后,往往会大打折扣。对Alkermes而言,这是其食欲素2型受体特许经营权在发作性睡病(ALKS 2680)之外的第二次尝试,有助于将平台风险分散到一个大得多的适应症领域。在2期数据公布之前,投资者应将其视为一份期权,而非真正的催化剂。
Alkermes' orexin agonist shows potential to treat ADHD in early-stage trial ↗
新型苯并咪唑-四氢呋喃系列化合物获得高效、选择性NaV1.8抑制剂先导化合物
- NaV1.8抑制是一种经临床验证的非阿片类镇痛策略，已上市药物VX-548（Journavx）是该领域的标杆化合物，其在人和大鼠体内的代谢途径已被充分表征。
- 研究团队设计了一类新型2-(2-苯并咪唑)取代四氢呋喃化合物，通过基于结构的优化规避了VX-548已知的主要代谢途径，同时保持纳摩尔级NaV1.8活性和亚型选择性。
- 由此得到的先导化合物31在大鼠体内表现出良好的口服生物利用度，血浆AUC较VX-548提高超过10倍，并展现出显著的体内镇痛药效。
- 该化合物的药代动力学特性在物种之间表现一致，在比格犬和食蟹猴中也观察到良好的结果。
- 化合物31展现出良好的早期安全性，无遗传毒性，hERG抑制作用较弱，支持其作为经代谢优化的临床前先导化合物进一步开发。
与其说是新靶点的故事，不如说是一场代谢优化的较量。VX-548在人和大鼠体内的清除软肋已经被摸清，转向苯并咪唑-四氢呋喃骨架看起来是针对已知代谢软肋的定向骨架跃迁，而不是盲目的SAR探索。 这正是做快速跟进项目该有的效率——拿已获批药物的ADME数据当设计说明书用。这里真正说明问题的数字是大鼠AUC提高超过10倍，这决定了一个化合物是需要频繁给药且暴露量有缺口，还是能带着足够安全窗推进到药效试验。 hERG干净、这个阶段没有遗传毒性信号，意味着在花掉毒理预算之前就把最大的淘汰风险排除了。THF-苯并咪唑核心的化学并不刁钻，便于放大合成——这看起来是一个真正的备份/第二代候选物，而不只是纸面化合物。
大规模虚拟筛选发现新型强效TAAR1激动剂,或用于精神分裂症治疗
- TAAR1(1型痕量胺相关受体)是一种G蛋白偶联受体(GPCR),被视为治疗精神分裂症的非多巴胺类新药靶点。
- 研究团队针对TAAR1的激活态结构模型,对约6500万个候选化合物进行了基于结构的虚拟对接筛选。
- 在实验测试的55个高排名化合物中,14个显示出真实的TAAR1激动活性,效力范围从中等纳摩尔到微摩尔级。
- 随后的先导化合物优化获得了纳摩尔级效力的激动剂,冷冻电镜(cryo-EM)结构证实了对接预测的结合模式。
- 三个经优化的激动剂均表现出良好的脑内暴露量,其效力据称超过处于临床开发阶段的TAAR1候选抗精神病药乌洛托龙(ulotaront)。
- 在小鼠实验中,这三种化合物均能正常化苯丙胺诱导的前脉冲抑制紊乱(一种精神分裂症模型),且未引起传统抗精神病药常见的僵直(catalepsy)副作用。
最先跳出来的数字是命中率——从6500万个分子的对接筛选中挑出55个候选,实验验证后14个(约25%)确实具有TAAR1激动活性。对于基于活性态模型的GPCR结构筛选来说,这个命中率相当亮眼,而且cryo-EM证实了预测的结合姿势,说明这不只是对接分数好看而已。真正让人兴奋的是药理学数据——脑内暴露量高、效力超过ulotaront,在PPI实验中又不引起僵直,这正是非多巴胺机制承诺要交付的东西。Ulotaront现在成了所有TAAR1激动剂必须跨越的门槛,这三个化合物做到了。接下来要看这套SAR能否推广到其他化学骨架上。
Structure based discovery of antipsychotic-like TAAR1 agonists ↗
GPR41激动剂通过依赖自噬的NF-κB抑制减轻内毒素血症性炎症
- GPR41/FFAR3是一种感知短链脂肪酸的GPCR,该研究在模拟内毒素应激的巨噬细胞模型中,将其作为抑制肠源性内毒素血症的靶点进行了验证。
- 选择性激动剂AR420626激活GPR41后,显著抑制下游促炎信号,降低一氧化氮、IL-6、MCP-1及iNOS的生成。
- 这种抗炎作用与驱动上述炎症介质的核心通路NF-κB信号的抑制相关。
- 激动剂处理还增强了自噬活性,表现为LC3-I向LC3-II转化增加。
- 药理学阻断自噬后,AR420626的保护作用随之消失,提示自噬诱导并非附带现象,而是机制上不可或缺的环节。
- 这些发现将GPR41定位为连接肠道菌群代谢物感知与全身炎症调控的可成药靶点。
AR420626在这里扮演的是化学探针的角色,还没资格谈作为候选药物——这条界限得先划清楚。真正有分量的机制证据来自自噬阻断后的回复实验:一旦敲低自噬,表型就消失,这正是让人愿意继续追这个靶点、而不是把它归为「又一个抗炎症命中」就束之高阁的上位遗传学证据。选择性是我第一个打问号的地方——GPR41在SCFA感应GPCR家族里和GPR43/FFAR2口袋结构相近、位置相邻,在相信任何结合模式假设之前,我想先做对照筛选。从可成药性看,A类GPCR历来是比较友好的化学空间,但模拟SCFA的配体往往分子小、极性高,适合作为片段到先导化合物的起点,但原样拿来做口服生物利用度就未必乐观。这更像是早期的命中验证信号,还谈不上一个先导化合物系列。
口服GLP-1药物:从注射到药片的设计蓝图
- 这篇发表于《药物化学杂志》的观点性综述,总结了四种处于临床阶段的口服非肽类GLP-1受体激动剂——danuglipron、lotiglipron、DA-302168S和orforglipron——的经验教训,为下一代候选药物勾勒出设计蓝图。
- 文章描绘了代谢性疾病治疗领域的一次重大给药方式转变:从注射用肽类GLP-1受体激动剂转向可能提升给药便利性和患者接受度的口服小分子药物。
- Orforglipron被作为首个获批的口服小分子GLP-1受体激动剂重点介绍,标志着该类药物概念验证的里程碑。
- 作者归纳了这些第一代候选药物中反复出现的构效关系权衡——在受体活性、耐受性和口服生物利用度之间的平衡——这些权衡影响了各项目的临床发展路径。
- 基于这些比较,该综述提出了旨在指导未来药物化学研究、以开发更优口服GLP-1受体激动剂的设计原则。
GLP-1受体的正构口袋又深又贴合肽的形状,在合理的分子量/logP范围内基本无法用小分子成药,所以danuglipron、lotiglipron、DA-302168S和orforglipron这四个项目走的都不是模拟多肽的正构路线,而是变构或偏向性激动。这个思路本身很巧妙,但代价是效力、选择性和信号偏向性都得靠经验重新摸索,没法从正构几何结构里直接继承。胃肠道耐受性(恶心、呕吐)与脱靶信号偏向挂钩,依然是反复出现的失败模式——lotiglipron的终止就是前车之鉴。目前还没有收敛出一个通用骨架:四个项目四种化学型,SAR依旧是各做各的,谈不上可复制的模板。orforglipron获批证明的是概念可行,不是设计公式。接下来GIP和胰高血糖素受体项目大概率会重复这套从多肽到口服小分子的迁移路径。