神经科学
42篇
替换saruparib的甲酰胺,获得口服、可入脑的PARP1选择性抑制剂
- 研究针对中枢神经系统肿瘤,将saruparib的甲酰胺替换为多种杂环,以PARP1选择性避开PARP2,从而降低血液学毒性。
- 筛选时用Caco-2外排代替常用的MDR1-MDCK,挑出脑内游离暴露良好的化合物。
- 先导化合物口服生物利用度良好,低剂量即可在异种移植模型中使肿瘤消退,预测临床剂量也较低。
替换甲酰胺相当大胆,这个基团本是锚定烟酰胺口袋的关键,杂环居然保住了结合。更值得借鉴的是筛选方式:若Caco-2外排比MDR1-MDCK更能预测脑内游离暴露,不少CNS项目可能已错杀了好化合物。
晶体结构揭示:面向中枢的EGFR抑制剂不仅提高脑暴露,也提升活性
- 通过X射线晶体学和活性测定,研究了几种为提高血脑屏障渗透而重新设计的EGFR抑制剂。
- 这些增强BBB渗透的基团与EGFR激酶结构域的不同区域相互作用,生化和细胞活性总体得到提升。
- 能形成盐桥的基团与特定卤素取代相结合效果最好,体现了“一举两得”的设计思路。
中枢暴露与活性通常此消彼长,所以有晶体学证据表明同一个极性或碱性基团可以兼得两者,很有价值。盐桥加卤素的组合是我可以直接拿到自己激酶系列上试的具体设计规则。不过文中没有涉及外排和脑内游离浓度,而这才决定患者中能否起效。
Structural Insights into Brain-Penetrant EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors with Enhanced Potency ↗
口服TREM2激动剂VG-3927带着临床前与首次人体数据进入临床
- 论文报告了口服小分子TREM2激动剂VG-3927(SAR448851)用于阿尔茨海默病的临床前及首次人体评价。
- 公开报道称其在递增剂量下耐受良好,可穿透中枢神经系统,并使脑脊液中可溶性TREM2标志物下降。
- 本摘要依据论文列表信息和二手报道,未核对全文。
TREM2方向多数是抗体,因此能进入脑内、改变脑脊液药效标志物的口服激动剂,在药物形式上是显著的转变。悬而未决的是可溶性TREM2下降是否反映真实的受体激活,标志物变化未必意味着小胶质细胞功能改变。首次人体数据证明的是暴露与靶点结合,而非疗效。
氨基嘧啶类NaV1.7探针对静息态和失活态几乎同等抑制
- 自动膜片钳筛选流程刻意降低经典局麻药孔道结合剂的优先级,由此发现氨基嘧啶苗头并优化为化合物6。
- 化合物6兼具均衡的静息态与失活态活性、对NaV1.5的选择性,以及包含NaV1.1的类河豚毒素亚型谱。
- 构效关系表明氨基嘧啶母核和亚甲基连接的苯胺是决定该特征的关键。
状态依赖性是NaV1.7项目屡在临床失败的主要嫌疑之一,能同等阻断静息态和失活态的探针正好用来检验这一假设。NaV1.1活性提示癫痫相关风险,在过度解读该谱型之前,我想先看到结合位点的确认。
A Nontoxin Aminopyrimidine Probe for Near State-Independent Na V 1.7 Inhibition ↗
将EGFR激酶抑制剂改造为BAX抑制剂,同时去除激酶活性
- 虚拟筛选提示包括达可替尼和吉非替尼类骨架在内的EGFR抑制剂可能结合BAX。
- 系统结构修饰建立了BAX抑制的初步构效关系,并显著降低了EGFR激酶活性。
- 该系列在体外、细胞及iPSC来源的脑类器官中均表现出更好的BAX抑制作用,且具备类药性质。
直接抑制BAX这类执行蛋白很难,从优势激酶骨架起步是务实之选。关键在于EGFR活性是否真的去除干净:仍能抑制激酶的细胞保护剂难以成为合格的神经保护药。我希望看到BAX直接结合的正交证据,以及更广的激酶谱筛查。
GTA182:用于MTAP缺失肿瘤的可入脑MTA协同型PRMT5抑制剂
- 通过基于结构的设计与多参数优化,得到对MTAP缺失细胞相对野生型具有高选择性的三环酰胺GTA182。
- 低外排和优化的理化性质使游离脑内浓度达到有效范围。
- 口服给药在MTAP缺失异种移植和原位胶质母细胞瘤模型中引起肿瘤消退;I期数据显示耐受良好并有颅内肿瘤缩小。
MTA协同型PRMT5抑制剂赛道拥挤,脑内暴露量才是真正的差异点:胶质母细胞瘤中MTAP缺失很常见,而多数竞品无法到达肿瘤。药物化学论文里附带临床数据并不多见。接下来我会关注该类药物常见的血液学安全性,以及颅内疗效在多大程度上由游离药物浓度解释。
高通量筛选平台发现阻断tau与LRP1受体结合的小分子
- 团队以纯化的LRP1配体结合结构域4为核心,建立了荧光偏振、分裂荧光素酶和TR-FRET组成的定量检测体系。
- tau、RAP和一种肽配体竞争重叠的结合位点,各检测形式下亲和力均在纳摩尔范围。
- 基于该平台的筛选发现了抑制该相互作用的小分子,为阻断tau摄取与扩散提供起点。
与受体胞外域的蛋白–蛋白相互作用是难成药靶点,用三种正交检测剔除假阳性的做法很恰当。在苗头化合物于细胞tau摄取实验中显示活性、并且不对ApoE等LRP1其他配体造成广泛影响之前,我会保持谨慎。
High-Throughput Screening Identifies Small-Molecule Inhibitors of the Tau-LRP1 Interaction ↗
金鸡纳生物碱衍生的铵盐实现长效且感觉选择性的神经阻滞
- 以天然金鸡纳生物碱为母核的铵盐被用作局部麻醉药,双环奎宁环骨架优于无环和单环类似物。
- 先导化合物CLA-1-3使大鼠坐骨神经阻滞超过50小时,并有效抑制电压门控钠通道。
- 另一化合物CLA-3-5在0.30–0.60%浓度下产生持续约3小时的感觉选择性阻滞。
持续时间是亮点,但更有意思的是永久带电的铵基这一设计:它应当会减慢药物从注射部位的清除,这大概就是长效的原因。不过对于阻滞超过50小时的分子,我会先看局部神经毒性和肌毒性数据,再看药效曲线。
Cinchona Alkaloids-Derived Ammonium Salts for Long-Acting and Sensory-Selective Nerve Blockades ↗
换用双环胺使吲唑类LRRK2抑制剂的G2019S选择性窗口变宽
- 通过结构导向的杂合设计得到吲唑类LRRK2系列;最初的哌啶化合物活性良好,但几乎无法区分野生型与G2019S突变激酶。
- 以八氢环戊并[c]吡咯取代哌啶后,在保持活性的同时拓宽了选择性窗口,化合物34为该新骨架的代表。
- 作者将其定位为下一代帕金森病LRRK2抑制剂的另一个起点。
把灵活的哌啶锁进稠合双环,是提高选择性的经典做法,这里看起来奏效了。投入之前我会先核算多出的碳骨架对亲脂性和脑暴露的代价,CNS靶点对这两者都很苛刻。突变体优于野生型的选择性还需要在细胞中而不只是生化水平上站得住。
Neurocrine的Prader-Willi综合征药物Vykat XR遭患者团体提出安全性担忧
- STAT报道,患者倡导者和部分专家对Neurocrine治疗Prader-Willi综合征的罕见病药物Vykat XR(胆碱二氮嗪)的风险日益担忧。
- 此前报道将担忧指向上市后报告中的液体潴留及呼吸、心脏事件,但因果关系尚未确立。
- Neurocrine表示仍认为获益风险良好,并在与FDA和患者组织保持沟通。
这是一个上市爬坡曲线的故事。Neurocrine把Vykat XR当作重磅炸弹候选并投入巨大,在规模小且脆弱的患者群体中,处方医生的谨慎态度可能远早于任何监管行动就拖慢放量。关键变量是说明书是否变更,以及计划于2027年在高风险患者中开展的研究能否消除疑虑。
STAT+: Concerns grow on safety issues tied to Neurocrine Biosciences rare disease drug ↗
多奈哌齐衍生的BuChE/FAAH双重抑制剂用于阿尔茨海默病多靶点治疗
- 以多奈哌齐为基础设计并合成衍生物,作为人丁酰胆碱酯酶和脂肪酸酰胺水解酶的双重抑制剂。
- 先导化合物G15对两种酶的抑制较为均衡,活性处于亚微摩尔至微摩尔范围。
- 对羧酸酯酶CES1和CES2也有一定选择性,而这正是丝氨酸水解酶抑制剂常见的隐患。
双靶点杂合分子很少能在两种酶上同时做到均衡活性,G15是不错的起点。不过对羧酸酯酶的选择性只是中等,要相信多靶点的设想,我还想看到体内暴露数据。
吲唑-双环吡咯杂合骨架用于探索突变体选择性LRRK2抑制剂
- 通过结构导向的杂合策略,将吲唑与八氢环戊并[c]吡咯结合,得到用于帕金森病的新型LRRK2抑制剂骨架。
- 早期含哌啶的类似物活性很高,但几乎无法区分野生型与G2019S突变体。
- 将哌啶替换为稠合双环胺,正是为了拓宽这一选择性窗口。
野生型与G2019S之间的窗口过窄,是LRRK2先导化合物常见的卡点,能带来突变体偏好的骨架改动值得一看。我想知道这种偏好在生理ATP浓度的细胞中是否依然成立,以及双环胺对脑渗透和清除率的影响。
Viatris拟约16.5亿美元收购Pacira,补强非阿片类镇痛业务
- Viatris同意以每股36.50美元全现金收购Pacira BioSciences,较最近收盘价溢价约45%。
- 收购的核心是Pacira的非阿片类产品:用于术后疼痛的EXPAREL和用于膝骨关节炎疼痛的ZILRETTA,另有一款膝OA基因疗法候选药物。
- 预计2026年底前完成交割,资金主要来自自有现金。
Viatris买的是已上市的镇痛业务而非科学资产,契合其从仿制药转向品牌现金流的路线。再加上待FDA裁决的速效美洛昔康,能搭起非阿片类镇痛的销售体系;但EXPAREL面临的仿制式竞争是长期要盯的风险。
Viatris to snap up Pacira's non-opioid pain pipeline for $1.65B ↗
借助结合动力学发现HDAC2选择性抑制剂KTT-1
- 通过同时评估酶–抑制剂结合的热力学与动力学(而不仅是亲和力),鉴定出HDAC2选择性抑制剂KTT-1(化合物12)。
- HDAC2与该化合物的晶体结构及模型化合物的量子化学计算提示,其2-呋喃基是选择性的来源。
- 在细胞中它优先抑制HDAC2而非高度同源的HDAC1,并促进神经突起生长;在应激易感小鼠中改善了记忆和抑郁样行为。
HDAC1/2活性位点几乎一样,只看IC50难以区分,按停留时间筛选才是出路;呋喃基的作用既有晶体结构又有QM支持,逻辑清晰、容易验证。细胞内偏向HDAC2而非HDAC1的化合物很少见,我想看到它在有真实脑暴露的神经元中也成立。
从DEL命中到可入脑的可逆MAGL抑制剂MAGLi 432
- 从DNA编码化合物库(DEL)得到的双环哌嗪类命中物,经结构导向优化成为可逆MAGL抑制剂化合物1.5(MAGLi 432)。
- 该化合物兼具高活性、对其他丝氨酸水解酶的选择性和适合中枢药物的性质,大鼠口服半衰期良好。
- 它在人脑匀浆中可抑制MAGL,并在小鼠神经炎症模型中有效;整个优化过程以转化导向的“Five-Star Matrix”框架为指引。
可逆性正是我最看重的一点,因为不可逆MAGL药物长期给药会引起CB1脱敏。非共价的DEL来源骨架已能在人脑组织中证明靶点结合,是很好的范本;早期而非最后才用人源组织做测试,这个习惯我想照搬。
优化后的羊毛甾醇衍生物可透过血脑屏障并降低AD小鼠Aβ负荷
- 羊毛甾醇可抑制蛋白聚集,但理化性质和药代较差,作者因此调节了3位羟基和脂肪侧链周围的亲水-亲脂平衡。
- 系统筛选得到化合物10,代谢稳定性和成药性质明显改善。
- 口服化合物10可改善阿尔茨海默病模型小鼠的记忆缺陷并降低Aβ负荷。
天然产物甾醇很少能通过第一轮药代评估,通过调节3位羟基和侧链极性获得口服脑暴露,是我最想借鉴的部分。悬而未决的是作用机制:单一小鼠模型的疗效容易被高估,我想先看到靶点结合和甾醇通路脱靶方面的数据。
Genentech预付1亿美元,引进Alector的脑穿透GCase疗法AL050
- Alector将处于临床前的脑穿透工程化GCase酶替代疗法AL050(用于帕金森病)授权给Genentech。
- 交易含1亿美元首付款、最高11.7亿美元里程碑付款及分级特许权使用费,开发、生产和商业化由Genentech负责。
- Alector保留Brain Carrier平台,资金可支撑到2029年。
为临床前资产支付1亿美元首付款,显示罗氏对已验证的血脑屏障穿梭技术在GBA1相关帕金森病中的重视。对Alector而言这是救命钱,可资助其阿尔茨海默病和siRNA项目。风险在于真正的赌注是递送而非酶本身,而Genentech还有其他穿梭方案可选。
Genentech pays Alector $100M for preclinical Parkinson's prospect ↗
OGG1“有机催化开关”重编程DNA修复,保护线粒体
- 此前OGG1研究多集中于抑制剂,而这些富集于线粒体的ORCA转而重编程该酶的催化过程。
- 生化、突变分析和X射线晶体学证实其结合活性位点,并偏向促进β-消除而非糖基化酶周转。
- ORCA在氧化应激下保护线粒体功能,提高皮层神经元NAD水平,并在视网膜轴突切断模型中显示神经保护作用。
激活而非抑制一个酶既罕见又困难,因此展示机制的晶体结构是这项工作可信的关键。悬而未决的是长期安全性:把修复酶推向不同的催化结果,可能产生异常DNA损伤,而神经保护数据仍处早期。
Development of Organocatalytic Switches of OGG1 that Protect Mitochondria under Oxidative Stress ↗
MicroED确定绝对构型的喹唑啉类Nav1.7抑制剂,在啮齿动物中显示口服镇痛效果
- 从库筛得到的较弱喹唑啉苗头出发,经约20个类似物的构效关系研究,得到对Nav1.5有选择性、活性达亚微摩尔级的手性先导物。
- 绝对构型由MicroED确定,无需大晶体即可明确活性对映体。
- 先导物口服暴露可接受,在两种啮齿类疼痛模型中减轻疼痛行为,44个靶点的脱靶筛查结果干净;Nav1.7敲除神经元对照也支持其靶点特异性。
Nav1.7项目常栽在选择性和转化上,所以我最先看的是干净的脱靶谱和敲除神经元对照。不过活性仍偏弱、所需剂量不低,更像起点骨架而非候选药物。最实用的收获是MicroED:早期先导物的手性能直接用纳米晶体确定,省下反复拆分对映体的数周时间。
BmTAC借助随年龄上调的转胞吞作用,将ROS激活型DAPK1降解剂送入大脑
- 脑部递送是神经退行性疾病降解剂的最大障碍;BmTAC携带大环肽穿梭载体,利用脑内皮细胞中随年龄增强的小窝介导转胞吞作用。
- VHL配体上的活性氧响应笼状基团使PROTAC在到达高ROS组织前保持失活。
- 该平台旨在选择性清除衰老大脑中被激活的DAPK1。
用穿梭载体控制进入、用ROS笼控制激活,双重门控设计巧妙,但也把难题从药物化学转移到了偶联物的CMC与药代上。我会重点看外周未脱笼PROTAC的比例,以及穿梭载体对衰老内皮生物学的依赖是否会缩小适用人群。若体内数据可靠,这是CNS降解剂的实质进展。
艾伯维口服药他伐帕多(Juvmo)获FDA批准用于帕金森病
- 美国FDA批准了艾伯维的每日一次口服药物Juvmo(他伐帕多),用于成人帕金森病患者,既可在疾病早期单独使用,也可与左旋多巴联用以应对运动波动症状。
- 该药是首个获批用于帕金森病的选择性D1/D5多巴胺受体部分激动剂,作用机制不同于以往靶向D2/D3受体的多巴胺激动剂,旨在控制运动症状的同时降低冲动控制障碍和突发嗜睡等风险。
- 艾伯维通过2023年收购Cerevel Therapeutics获得他伐帕多,预计将于2026年10月在美国上市。
这是AbbVie从87亿美元收购Cerevel中首次拿到的实质回报,证明这笔交易不只是管线填充。但机制新颖本身撃不动市场份额——帕金森病处方粘性强,仿制药占主导,神经科医生不愿轻易更换病情稳定患者的用药。更干净的副作用谱是一个真实的突破口,但能否越过处方集惯性、成为主流而非小众选择,仍有待观察。
杂环连接子设计的中性、脑脊液可渗透TTR稳定剂
- 报告了一系列含杂环连接子的中性转甲状腺素蛋白(TTR)稳定剂,旨在提高其脑部及脑脊液(CSF)穿透性。
- 旨在解决遗传性ATTR淀粉样变性的中枢神经系统/软脑膜受累问题,现有的酸性稳定剂(如他法米迪)脑内暴露有限。
- 通过引入杂环连接子降低了相对于早期化合物的酸性,据报道其在体外仍保持良好的TTR四聚体稳定活性和选择性。
终于有人正面硬刚酸性药效团与P-gp外排的老矛盾了,而不是继续将就tafamidis在CNS暴露上的短板。把羟酸换成杂环连接子、同时保住四聚体稳定化效力,这才是这轮SAR里真正难啡的部分。如果体内CSF暴露量站得住脚,软脑膜 ATTR患者终于能有个像样的选择,而不是被当作附带考量。
可透脑共价BChE抑制剂在阿尔茨海默病模型中显示促认知效果
- 研究人员采用结构导向设计策略,开发出一种靶向人源丁酰胆碱酯酶(BChE)的共价小分子抑制剂,该酶被认为与阿尔茨海默病进展有关。
- 该先导化合物经过优化以提高血脑屏障穿透性,这是中枢性胆碱酯酶抑制剂面临的主要挑战之一。
- 体内实验显示该化合物具有促认知作用,支持共价抑制BChE作为阿尔茨海默病潜在治疗策略的可行性。
疾病进展到晚期时BChE活性上升而AChE下降,这一发现终于让该领域摆脱了AChE主导的固有思路。但共价弹头要打在丝氨酸水解酶这个近源旁系同源物众多的家族(AChE、其他酯酶)上,需要扎实的选择性数据,而不仅是效力数据。真正让它区别于利斯的明一类可逆抑制剂的,是中枢渗透性——脑内暴露一直是这类药物未能很好解决的问题。
利用片段生长策略优化天然半胱氨酸亚砜类BACE-1抑制剂
- 阿藿因(Alliin)是一种天然半胱氨酸亚砜化合物,可与BACE-1的催化二联体发生螯合作用,但药代动力学性质较差,限制了其作为药物先导化合物的应用。
- 研究人员以该核心结构为起点,采用分子动力学模拟指导的片段生长策略,旨在提高其结合亲和力和成药性。
- 目前这仍是早期阶段的计算/基于片段的优化研究,尚未产生经过验证的临床候选化合物。
从丙氨酸亚砜(alliin)这类食源性片段起步很诱人——毒性清除路径现成,手性也不用愁——但BACE-1生化层面再干净,临床上也是让一众优秀抑制剂折戟的坟场(verubecestat、lanabecestat、atabecestat都因安全性或疗效问题倒下)。纯靠计算做片段生长只是简单的那80%;如果没有SPR、ITC或晶体结构数据支撑这些MD构象,我更愿意把这些亲和力提升看作假设,而不是结果。
阿克萨姆食欲素激动剂在早期试验中显示治疗ADHD潜力
- 阿克萨姆公布了食欲素2型受体激动剂ALKS 7290治疗成人ADHD的1b期概念验证试验的积极顶线数据。高剂量组在两周后症状评分出现明显改善,药物耐受性良好。
- 认知测试和脑电图生物标志物也显示,在处理速度、工作记忆和持续注意力方面均有改善。
- 目前2期试验正在招募患者,数据预计于2027年公布。
食欲素激动剂过去主要围绕发作性睡病(武田、Axsome)展开叙事,阿克萨姆这次把同一机制改造成针对ADHD的觉醒/认知改善方案,直接切入由兴奋剂类药物和Qelbree式非兴奋剂药物主导的市场。1b期样本量小、仅有两周数据,但脑电图生物标志物的改善让这份数据比单纯的症状评分更具说服力。
Alkermes' orexin agonist shows potential to treat ADHD in early-stage trial ↗
泰利克斯斥资16.5亿美元收购放射性药物公司ITM 剑指诺华
- 泰利克斯制药同意收购德国ITM公司,交易总额包括16.5亿美元预付款,外加最高7亿美元与其主力放射性药物候选产品获批和销售目标挂钩的里程碑付款。
- 此次合并将泰利克斯的诊断业务与ITM的镥-177供应链结合,使合并后的公司在神经内分泌肿瘤治疗领域与诺华的Lutathera展开直接竞争。
- 泰利克斯还将承担ITM部分债务,两家公司预计交易将于2026年底完成。
预付16.5亿美元加最高7亿美元里程碑付款,再算上承担的债务,交易总额接近24亿美元。泰利克斯实际上是在复制诺华当年收购AAA和Endocyte时的打法——买的不是分子,而是整条同位素供应链。将ITM的镥-177产能与泰利克斯的诊断业务规模结合,或许是挑战者撼动Lutathera在神经内分泌肿瘤市场近乎垄断地位的唯一现实路径。
Telix beams into Novartis' territory with $1.6B ITM acquisition ↗
优化脑穿透性:靶向DYRK1A对抗阿尔茨海默病神经炎症
- 以此前的氮杂吲哚-喹唑啉先导化合物为基础,着力解决其血脑屏障穿透性不足的问题。
- 采用分子内环化策略掩蔽了易被P-糖蛋白外排的氨基氢键供体。
- 所得类似物在保持强效DYRK1A抑制活性的同时显著提升了脑内暴露量。
- 优化后的化合物在疾病相关模型中降低了小胶质细胞介导的神经炎症标志物水平。
通过分子内环化掩蔽氢键供体以规避P-糖蛋白外排,是脑穿透优化中用滥了的老套路,但能在氮杂吲哚-喹唑啉激酶骨架上做到这一点而不损失DYRK1A活性,才是大多数外排问题攻坚项目做不到的地方。如果小胶质细胞神经炎症指标能在第二个模型中重现,这将是一个真正可复用于其他受P-糖蛋白限制的激酶项目的模板。
阿尔科姆斯报告食欲素激动剂ALKS 7290治疗成人ADHD的1b期概念验证阳性结果
- 该1b期试验对88名健康志愿者和50名成年ADHD患者进行了随机分组,在停用现有ADHD药物并经过2周洗脱期后,分别给予ALKS 7290 20毫克、50毫克或安慰剂,持续14天。
- 受试者基线AISRS评分中位数约为39分(中至重度);到第14天,据报告20毫克组评分中位数下降14.0分,50毫克组下降19.0分,高剂量组治疗后评分已降至轻度范围。
- 疗效改善最早在第6天即可观察到,涵盖注意力不集中及多动/冲动两个子量表;CGI-S评分中位数下降幅度分别为20毫克组1分、50毫克组2分。
- 各剂量组总体耐受性良好。
- 这是食欲素2受体激动剂首次显示出对ADHD症状有改善作用的临床证据,该类药物此前主要用于研究发作性睡病等罕见睡眠障碍。
- Alkermes将这些结果定位为探索性概念验证,而非具有统计效力的疗效终点,并表示这些数据支持了目前已在进行中的2期试验所选用的剂量范围。
ADHD领域出现真正全新的作用机制并不多见,其商业价值也因此弥足珍贵——这是首次有临床证据表明,原本用于治疗发作性睡病的食欲素2型受体激动剂,也能改善ADHD的核心症状,而这一市场目前仍由使用了数十年的兴奋剂类药物,以及托莫西汀、维洛沙嗪等疗效平平的非兴奋剂药物主导。如果这一结果能够重现,一款具有如此疗效幅度、又不涉及管制药物问题的非兴奋剂药物,将对现有兴奋剂类药物构成真正的冲击。但需要留意细节:此次仅纳入50名ADHD患者,是一项样本量不足、缺乏统计效力的1b期试验,Alkermes自己也将其定位为探索性概念验证,而非确证性疗效数据。此类明显的AISRS评分下降,在设计更严谨、有安慰剂对照且具备统计效力的2期试验结果出炉后,往往会大打折扣。对Alkermes而言,这是其食欲素2型受体特许经营权在发作性睡病(ALKS 2680)之外的第二次尝试,有助于将平台风险分散到一个大得多的适应症领域。在2期数据公布之前,投资者应将其视为一份期权,而非真正的催化剂。
Alkermes' orexin agonist shows potential to treat ADHD in early-stage trial ↗
新型苯并咪唑-四氢呋喃系列化合物获得高效、选择性NaV1.8抑制剂先导化合物
- NaV1.8抑制是一种经临床验证的非阿片类镇痛策略，已上市药物VX-548（Journavx）是该领域的标杆化合物，其在人和大鼠体内的代谢途径已被充分表征。
- 研究团队设计了一类新型2-(2-苯并咪唑)取代四氢呋喃化合物，通过基于结构的优化规避了VX-548已知的主要代谢途径，同时保持纳摩尔级NaV1.8活性和亚型选择性。
- 由此得到的先导化合物31在大鼠体内表现出良好的口服生物利用度，血浆AUC较VX-548提高超过10倍，并展现出显著的体内镇痛药效。
- 该化合物的药代动力学特性在物种之间表现一致，在比格犬和食蟹猴中也观察到良好的结果。
- 化合物31展现出良好的早期安全性，无遗传毒性，hERG抑制作用较弱，支持其作为经代谢优化的临床前先导化合物进一步开发。
与其说是新靶点的故事，不如说是一场代谢优化的较量。VX-548在人和大鼠体内的清除软肋已经被摸清，转向苯并咪唑-四氢呋喃骨架看起来是针对已知代谢软肋的定向骨架跃迁，而不是盲目的SAR探索。 这正是做快速跟进项目该有的效率——拿已获批药物的ADME数据当设计说明书用。这里真正说明问题的数字是大鼠AUC提高超过10倍，这决定了一个化合物是需要频繁给药且暴露量有缺口，还是能带着足够安全窗推进到药效试验。 hERG干净、这个阶段没有遗传毒性信号，意味着在花掉毒理预算之前就把最大的淘汰风险排除了。THF-苯并咪唑核心的化学并不刁钻，便于放大合成——这看起来是一个真正的备份/第二代候选物，而不只是纸面化合物。
诺华终止ALS项目：lifonebart二期试验未达终点
- 诺华已终止其TREM2稳定/激活抗体lifonebart（VHB937）在肌萎缩侧索硬化症（ALS）领域的开发。
- 该决定缘于2期ASTRALS试验结果：该药物未能达到主要终点和次要终点。
- 该试验共纳入251名早期ALS患者，主要终点为第40周时无需呼吸机生存与ALS功能评定量表修订版（ALSFRS-R）评分变化的复合指标。
- 此次ALS项目终止，是诺华约一个月内遭遇的第四次管线挫折，属于近期一系列临床试验失利的一部分。
- 诺华并未完全放弃lifonebart：该药仍在另一项独立、正在进行的早期阿尔兹海默症2期试验中接受评估。
一个月内四次管线挫折——这不只是一次临床失败那么简单，而是对诺华神经科学领域筛选标准本身的一次拷问。要么二期的go/no-go标准定得太宽松，要么底层生物学假设本就不如当初授权交易时所描述的那么扎实。 就TREM2而言，一次ALS失利不会宣判整个靶点机制的死刑——针对小胶质细胞活化的靶点在各家公司身上表现本就参差不齐——但确实把故事收窄到了适应症选择的问题上。 真正值得关注的信号是，诺华仍在推进阿尔兹海默症2期试验，这才是管理层对TREM2生物学是否成立的真实投票，也是真正会左右投资逻辑的数据读出。接下来值得关注的是下季度是否还有神经管线进一步收缩、阿尔兹海默症数据的公布时间表，以及其他押注TREM2的生物技术合作伙伴是否会重新评估这一靶点类别。
Novartis ends ALS program after phase 2 flop, adding to R&D woes ↗