激酶
33篇
共折叠模型能把配体放对,却可能预测错蛋白构象
- 在AlphaFold3、RoseTTAFold3、Boltz-2和Chai-1四个模型上,以药理依赖明确构象状态的激酶和A类GPCR为对象进行了基准测试。
- 为实现前瞻性评估,只使用四个模型训练截止日期之后发布的复合物,另加一个较早的对照结构。
- 结果显示,配体放置正确与周围蛋白构象预测准确,在系统性上是两回事。
这是给基于共折叠构象做对接的人的警示:配体姿势看似合理,并不代表DFG状态或GPCR激活状态正确。这对II型激酶抑制剂和偏向性GPCR配体影响最大,因为构象正是关键所在。用于SAR设计之前,应把共折叠结构当作待验证的假设,对照已知构象标志物检验。
大环吡唑并三嗪类CDK7抑制剂兼具全激酶组选择性与口服暴露
- 对17元大环吡唑并三嗪骨架进行结构导向优化,得到高活性的CDK7抑制剂。
- 在逾400种激酶的组合中未见显著脱靶活性,弥补了既往CDK7抑制剂选择性差的问题。
- 细胞中引起周期阻滞、抑制转录并下调c-Myc,在三阴性乳腺癌细胞中尤为明显;口服生物利用度良好,药代呈线性。
CDK7在400多种激酶上结果干净实属少见,这一领域的共价抑制剂过去多依赖THZ类弹头。非共价、又有口服暴露的大环,正是我愿意拿来做转录依赖型适应症的特征。悬而未决的是靶点毒性:激酶间的选择性,并不能让你避开CDK7在正常转录中的作用。
综述:结构导向设计如何终于做出FGFR3选择性抑制剂
- 第二代泛FGFR抑制剂验证了概念,但抑制FGFR1、FGFR2和FGFR4带来的毒性限制了其应用。
- 尽管家族内结构高度同源,结构导向的工作已催生首批进入临床评估的FGFR3选择性抑制剂。
- 该综述涵盖生物学依据、实现选择性的设计策略,以及膀胱癌和软骨发育不全等新兴适应症。
在高度保守的激酶家族内实现亚型选择性,是检验结构药物设计能走多远的好例子,FGFR3如今已有临床阶段的答案。软骨发育不全这一方向尤其值得关注:慢性、接近儿科的适应症对耐受性的要求远高于肿瘤,选择性的价值恰在于此。
MCCE计算显示:激酶抑制剂结合时常改变质子化或互变异构状态
- 研究对9个激酶结构域与18种已获批抑制剂的37个共晶结构应用了多构象连续静电(MCCE)计算。
- 结合时蛋白质净电荷基本稳定,而抑制剂的电荷状态常常上升或下降。
- 结合可使溶液中近乎等量的两种互变异构体归并为一种,产生数个kcal/mol的自由能差。
大多数虚拟筛选都默认采用单一固定的质子化状态,而这项工作表明,即便对已获批药物,这也可能造成数kcal/mol的偏差。以后遇到含可互变异构杂环的骨架在SAR中表现异常,我会先查结合态互变异构体,再怪口袋。
Kinase Inhibitors can Change Protonation or Tautomeric State upon Binding ↗
晶体结构揭示:面向中枢的EGFR抑制剂不仅提高脑暴露,也提升活性
- 通过X射线晶体学和活性测定,研究了几种为提高血脑屏障渗透而重新设计的EGFR抑制剂。
- 这些增强BBB渗透的基团与EGFR激酶结构域的不同区域相互作用,生化和细胞活性总体得到提升。
- 能形成盐桥的基团与特定卤素取代相结合效果最好,体现了“一举两得”的设计思路。
中枢暴露与活性通常此消彼长,所以有晶体学证据表明同一个极性或碱性基团可以兼得两者,很有价值。盐桥加卤素的组合是我可以直接拿到自己激酶系列上试的具体设计规则。不过文中没有涉及外排和脑内游离浓度,而这才决定患者中能否起效。
Structural Insights into Brain-Penetrant EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors with Enhanced Potency ↗
配有匹配阴性对照的5-氮杂吲哚类TTBK1/2探针可抑制纤毛形成
- 5-氮杂吲哚类抑制剂13对tau微管蛋白激酶1和2活性强,且具细胞活性。
- 细胞内全激酶组分析显示脱靶很少,后续NanoBRET实验将脱靶缩小到CDK11A/B、CK1δ和PIKfyve。
- 结构相近的化合物5在细胞内不结合TTBK,作为阴性对照;化合物13可抑制TTBK2自磷酸化并损害RPE-1细胞初级纤毛的形成。
我欣赏的是这种严谨:细胞内全激酶组选择性图谱、坦率指出CDK11与PIKfyve的短板,再加上结构匹配的无活性对照。在从纤毛形成表型中解读生物学之前,探针就应该是这个样子。我会先检验CDK11的重叠,用另一骨架的探针做正交验证。
Potent and Cell Active 5-Azaindole-based Tau Tubulin Kinase Inhibitors Disrupt Ciliogenesis ↗
将EGFR激酶抑制剂改造为BAX抑制剂,同时去除激酶活性
- 虚拟筛选提示包括达可替尼和吉非替尼类骨架在内的EGFR抑制剂可能结合BAX。
- 系统结构修饰建立了BAX抑制的初步构效关系,并显著降低了EGFR激酶活性。
- 该系列在体外、细胞及iPSC来源的脑类器官中均表现出更好的BAX抑制作用,且具备类药性质。
直接抑制BAX这类执行蛋白很难,从优势激酶骨架起步是务实之选。关键在于EGFR活性是否真的去除干净:仍能抑制激酶的细胞保护剂难以成为合格的神经保护药。我希望看到BAX直接结合的正交证据,以及更广的激酶谱筛查。
换用双环胺使吲唑类LRRK2抑制剂的G2019S选择性窗口变宽
- 通过结构导向的杂合设计得到吲唑类LRRK2系列;最初的哌啶化合物活性良好,但几乎无法区分野生型与G2019S突变激酶。
- 以八氢环戊并[c]吡咯取代哌啶后,在保持活性的同时拓宽了选择性窗口,化合物34为该新骨架的代表。
- 作者将其定位为下一代帕金森病LRRK2抑制剂的另一个起点。
把灵活的哌啶锁进稠合双环,是提高选择性的经典做法,这里看起来奏效了。投入之前我会先核算多出的碳骨架对亲脂性和脑暴露的代价,CNS靶点对这两者都很苛刻。突变体优于野生型的选择性还需要在细胞中而不只是生化水平上站得住。
优化苯并噻吩通过抑制MprB组氨酸激酶削弱结核杆菌毒力
- 早期苗头化合物BTP15通过抑制MprB阻断吞噬体逃逸,保护宿主细胞免受结核杆菌诱导的死亡,但药代性质差。
- 新的苯并噻吩类似物在MprB抑制、微粒体稳定性、毒性以及THP-1和MRC-5细胞的离体效果上进行了筛选。
- 该策略阻断毒力而非直接杀菌,可能降低耐药选择压力。
抗毒力策略在纸面上很吸引人,但难点在于没有杀菌读数时如何证明有效。BTP15的问题是药代,所以我最关注稳定性改善能否转化为体内暴露,以及感染细胞中MprB的靶点结合是否被清晰证实。
改善STK33男用避孕吲唑的溶解度并规避CLK4脱靶
- 围绕CDD-2807的3-(联苯乙炔基)-1H-吲唑骨架开展构效与构性关系研究,针对其动力学溶解度差的问题。
- CDD-3094保持纳摩尔级细胞活性,同时溶解度提高、hERG抑制减弱,并在广谱激酶筛选中表现干净。
- 基于共晶结构针对主要脱靶CLK4进行改造,得到选择性很高的生化工具,但细胞活性下降。
这是典型的活性与性质权衡:CDD-3094解决了溶解度,随后以细胞活性为代价换取选择性。避孕药的安全门槛远高于肿瘤药,CLK4的区分比单纯效力更重要,下一步是恢复膜通透性。
吲唑-双环吡咯杂合骨架用于探索突变体选择性LRRK2抑制剂
- 通过结构导向的杂合策略,将吲唑与八氢环戊并[c]吡咯结合,得到用于帕金森病的新型LRRK2抑制剂骨架。
- 早期含哌啶的类似物活性很高,但几乎无法区分野生型与G2019S突变体。
- 将哌啶替换为稠合双环胺,正是为了拓宽这一选择性窗口。
野生型与G2019S之间的窗口过窄,是LRRK2先导化合物常见的卡点,能带来突变体偏好的骨架改动值得一看。我想知道这种偏好在生理ATP浓度的细胞中是否依然成立,以及双环胺对脑渗透和清除率的影响。
ArriVent一线EGFR外显子20插入NSCLC三期试验未达主要终点
- 据Fierce Biotech报道,ArriVent的EGFR抑制剂firmonertinib三期FURVENT试验在EGFR外显子20插入突变NSCLC一线治疗中,盲态独立中心评审的无进展生存期主要终点未达标。
- 高剂量组仅较铂类化疗有小幅数值优势,低剂量组数值上更差,而研究者评估的结果则更为有利。
- ArriVent股价应声大幅下跌。
中心评审下对化疗的优势很小,而强生的Rybrevant联合化疗已把门槛抬高,firmonertinib在外显子20领域很难找到定位。研究者评估与中心评审之间的差距能为监管沟通提供话题,但商业故事偏薄。针对PACC突变的ALPACCA研究如今更像是公司真正的价值所在。
控制亲脂性的优化得到PERK抑制剂APL-11056
- 团队以文献来源、活性中等但激酶选择性和药代良好的PERK抑制剂为起点,以log D和亲脂配体效率(LLE)为导向进行先导优化。
- 由此得到强效、选择性的PERK抑制剂APL-11056(化合物49),体内药代表现优异。
- 高渗透性与核心苯甲酰胺α位的氟有关,该氟似乎降低了外排转运蛋白的识别。
让LLE而不是单纯追求活性来牵引SAR,这种克制让整篇工作很好读;苯甲酰胺α位氟以规避外排的做法,我自己的酰胺系列也值得借鉴。PERK的ISR生物学此前让抑制剂吃过亏,耐受性数据会比药代表更关键。
ULK1选择性PROTAC比抑制剂更持久地抑制自噬
- ATP竞争性抑制剂难以区分ULK1与几乎相同的ULK2,因此作者转而设计招募cereblon的降解剂。
- 经结构导向优化得到MR-9036,可降解ULK1而不影响ULK2及IMiD新底物,并证实三元复合物形成和蛋白酶体依赖性。
- 洗脱化合物后,其对自噬的抑制比临床ULK1/2抑制剂DCC-3116更持久,并在KRAS G12C突变NSCLC模型中显示抗肿瘤活性。
旁系同源物之间的选择性正是降解剂可以胜过占有驱动药物的地方,这是个干净的例子。我接下来想看体内是否出现ULK2代偿,以及在真实药物暴露而非脉冲给药下洗脱后的持久性是否依然成立。
专利速览:面向复制应激相关肿瘤的甲酰胺类PKMYT1抑制剂
- PKMYT1在G2/M检查点抑制CDK1,阻断它会迫使细胞提前进入有丝分裂、积累DNA损伤并导致癌细胞死亡。
- 这篇专利综述介绍了新型甲酰胺类抑制剂系列的设计、合成及治疗潜力。
- 作者指出其有望增强ATR抑制剂、PARP抑制剂、化疗和放疗的效果。
这是专利文献梳理而非实验数据,我把它当作竞品情报来读:喹唑啉类已很拥挤的PKMYT1领域又出现甲酰胺骨架,说明知识产权空间正被快速瓜分。我会直接看实施例,确认铰链结合基团,以及该系列在多大程度上押注PARP/ATR联用。
Novel Carboxamide-Based PKMYT1 Inhibitors for Replication Stress-Associated Cancers ↗
源自BI-4020的大环PROTAC可降解C797S耐药EGFR
- HQY1480以第四代大环EGFR抑制剂BI-4020为母核,系统优化了连接子和E3配体。
- 它能在低纳摩尔浓度下降解多种临床相关EGFR突变体,蛋白质组学未检出脱靶降解。
- 在异种移植模型中优于BI-4020,包括奥希替尼耐药模型,并能降解患者来源异种移植中的EGFR。
从大环而非传统TKI出发是聪明的选择,避开了EGFR PROTAC常从弹头继承的药代和选择性短板。我更想看到的是它面对新的耐药突变是否依然有效,以及良好的药代能否在小鼠之外重现。
氰基喹啉类HIPK4抑制剂为非激素男性避孕开辟新路
- HIPK4是精子细胞特异性激酶,为精子头部成形所必需,是非激素避孕的候选靶点。
- 氰基喹啉系列获得了强效且HIPK4选择性的抑制剂,在HIPK家族内和整个激酶组中均有选择性。
- 部分化合物还改变了精子细胞中HIPK4的蛋白稳态,形成不溶性聚集体并招募自噬受体TAX1BP1。
首个系列就在全激酶组上有选择性,正是探针所需;意外的蛋白稳态效应更耐人寻味,暗示一种类似降解剂、可调节的作用方式。但对避孕药而言门槛极高,可逆性和长期安全性都有待证明。
Small-Molecule Modulators of HIPK4 Activity and Proteostasis ↗
FDA批准礼来Jaypirca用于初治CLL和SLL
- FDA批准Jaypirca(pirtobrutinib)用于初治的慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤。
- 这使这款非共价BTK抑制剂从后线治疗扩展到一线治疗。
BTK市场的患者量集中在一线,所以这是商业上最关键的适应症。非共价抑制剂由此直接对标共价抑制剂的现有产品,竞争点在耐受性以及不依赖Cys481共价键。接下来要看支付方和指南如何把它与固定疗程的维奈克拉方案相比较定位。
含叠氮的VEGFR2抑制剂在视网膜绿光下活性增强
- 含叠氮基的VEGFR2抑制剂EYE1090和EYE1118在暗处仍保持强效抑制,光照则触发其与受体的结合。
- 可到达人类视网膜(包括老年人)的绿光增强了其体外抗血管生成活性。
- 口服给药后,二者抑制了大鼠VEGF诱导的视网膜渗漏,并缩小了小鼠脉络膜新生血管模型的病灶,未见急性肝毒性。
用叠氮作光开关,是对经典激酶骨架的小而巧妙的修饰。它的吸引力在于空间选择性:全身暴露,但活性集中在光线聚焦的眼内。我想了解暗态活性还剩多少(关系到眼外VEGFR2脱靶效应),以及光反应产物的去向。
Three Nitrogen Atoms Turn Old Kinase Inhibitors Into New Targetable Remedy ↗
结构导向设计获得避开III类RTK脱靶的野生型KIT选择性抑制剂
- III类受体酪氨酸激酶的ATP结合位点高度保守,使选择性抑制KIT十分困难;本研究采用结构导向的优化策略应对这一难题。
- 三唑并吡啶铰链结合基团提供了选择性的起点,中心连接子的改造则发展出活性和药代动力学更佳的“反向”芳基乙酰胺系列。
- 吡唑连接子及铰链结合基团的修饰使化合物在人血清存在下仍保持活性,末端芳基的调整减轻了CYP时间依赖性抑制,并提高了激酶组选择性。
- 晶体结构表明,门卫区附近连接子的立体电子效应可驱动选择性,最终获得适合长期治疗的先导化合物。
我最在意的不是铰链结合基团,而是连接子:门卫区附近的立体电子效应似乎换来了选择性,而III类RTK之间ATP位点高度相似本来很难做到这一点。这是值得借鉴到其他拥挤激酶家族的抓手。同一轮优化中还解决了CYP时间依赖性抑制和人血清下活性的问题,读起来就是奔着长期给药去的先导化合物。
Maruho与BMS就TYK2抑制剂Sotyktu的日本销售达成合作
- Maruho与百时美施贵宝（BMS）就BMS旗下口服TYK2抑制剂Sotyktu（通用名deucravacitinib）达成日本国内销售合作协议，自2026年10月1日起生效。
- Maruho将负责在日本的销售与配送，并在皮肤科和风湿科领域开展信息推广活动；BMS将继续在风湿科领域进行推广。
- Sotyktu已获批用于寻常性银屑病、脓疱性银屑病及红皮病型银屑病，2026年5月新增银屑病关节炎适应症。
BMS将日本本土销售主导权交给Maruho，实际上是承认在日本市场，皮肤科医生网络比全球商业化实力更重要——这是外资原研药企与本土专科强企之间典型的'渠道换市场'合作。银屑病关节病适应症今年5月获批后，双方随即加码风湿科联合推广，说明BMS急于在口服JAK抑制剂等竞品站稳脚跟前抢占定位。对Maruho而言，这是一笔几乎零研发风险、直接做厚皮肤科产品线收入的稳赚买卖。
氨基吡唑先导化合物优化产出高选择性PLK4抑制剂EXEL-1855
- Exelixis研究人员对靶向PLK4(一种对中心粒复制至关重要的激酶)的氨基吡唑先导化合物系列进行优化,最终得到开发候选化合物EXEL-1855。
- 基于结构的SAR研究和选择性谱分析改善了脱靶激酶活性问题,这一问题曾限制早期氨基吡唑类PLK4抑制剂(如centrinone)的开发。
- 在临床前肿瘤模型中,EXEL-1855显示出强效的抗肿瘤活性,支持其被选定为开发候选化合物。
选择性一直是氨基吡唑骨架的老毛病——centrinone对PLK1/2/3、Aurora等激酶的脱靶活性,让它顶多算个好用的化学探针,却当不了候选药物。EXEL-1855能带着干净的激酶组选择性数据走到"开发候选药物"这一步,才是这次真正的亮点,而不是效力数字本身。PLK4的中心体复制机制,相比CDK/Aurora这类已经拥挤不堪的靶点,反倒是一块难得清静的地界。
咪唑骨架置换成就选择性口服CDK2抑制剂INCB127443
- 此前报道的吡唑类CDK2抑制剂骨架经计算指导重新设计,以咪唑环取代吡唑核心,旨在提高对CDK1的选择性。
- 新的化学骨架通过多参数同步优化策略进行改进,同时兼顾效力、CDK1/CDK2选择性及理化性质。
- 该研究最终发现了口服可利用的候选化合物INCB127443,兼具良好的CDK1选择性与相对平稳的药代动力学特征,有利于体内持续覆盖靶点。
把吡唑换成咪唑来解决CDK1选择性问题,这是一次原子级精度的赌注——能成功往往说明,在几乎同源的ATP口袋里,选择性靠的是细微的氢键取向差异而非口袋大小差异,这种机制远比后者难以刻意利用。咪唑核心合成上便宜又熟门熟路,而平坦的药代曲线才是实现持续靶点覆盖的真正回报。
Discovery of INCB127443: A Potent and Orally Available Inhibitor of Cyclin-Dependent Kinase 2 ↗
优化脑穿透性:靶向DYRK1A对抗阿尔茨海默病神经炎症
- 以此前的氮杂吲哚-喹唑啉先导化合物为基础,着力解决其血脑屏障穿透性不足的问题。
- 采用分子内环化策略掩蔽了易被P-糖蛋白外排的氨基氢键供体。
- 所得类似物在保持强效DYRK1A抑制活性的同时显著提升了脑内暴露量。
- 优化后的化合物在疾病相关模型中降低了小胶质细胞介导的神经炎症标志物水平。
通过分子内环化掩蔽氢键供体以规避P-糖蛋白外排,是脑穿透优化中用滥了的老套路,但能在氮杂吲哚-喹唑啉激酶骨架上做到这一点而不损失DYRK1A活性,才是大多数外排问题攻坚项目做不到的地方。如果小胶质细胞神经炎症指标能在第二个模型中重现,这将是一个真正可复用于其他受P-糖蛋白限制的激酶项目的模板。
靶向CK1δ的新型降解剂抑制NRAS突变型黑色素瘤生长
- 基于此前发现CK1δ是稳定致癌性NRAS的上游因子这一认识,研究团队开发了可诱导CK1δ蛋白酶体降解的小分子降解剂。
- 化学优化的重点是使化合物对CK1δ具有选择性,同时区分激酶结构域高度相似的近亲旁系同源物CK1α和CK1ε。
- 通过对合成化合物系列进行反复的构效关系(SAR)分析,研究人员在降解效力、亚型选择性和细胞活性之间取得了平衡。
- 降解CK1δ削弱了其对致癌性NRAS蛋白稳定性的支持作用,降低了黑色素瘤细胞中的NRAS水平并减弱了下游信号传导。
- 在NRAS突变型黑色素瘤细胞模型中,优化后的降解剂可抑制细胞增殖,提示靶向降解CK1δ有望成为针对这一长期难以成药的致癌驱动因子的治疗新策略。
CK1δ/α/ε的选择性才是真正的硬仗。这几个激酶结构域相似度太高,传统ATP竞争型化合物很难站得住脚;如果他们靠降解剂做到了这种选择性,大概率是三元复合物的几何构型在起作用,而不是单纯的结合亲和力——这也正是选择做双功能分子而不是再造一个抑制剂的理由。用事件驱动药理学去啃一个真正难成药的靶点,这个思路很聪明。NRAS没有像G12C那样的共价口袋,所以把上游的稳定因子敲掉是一条正经的迂回路线,不是取巧。不过在看到实际的化学骨架和E3配体之前,我还不会太兴奋。"合成了一个系列、反复做SAR"这种说法说明不了骨架新不新、合成成本高不高;而且要降解一个底物这么杂的激酶,除了CK1α之外还会不会牵连其他通路的毒性,这一点让我有点担心。如果选择性和PK在体内也能保持住,这套打法值得作为模板,搬去用在其他撑着难成药致癌蛋白的'稳定因子'类靶点上。
GSK以最高13亿美元引进和黄医药首创KRAS-EGFR抗体靶向偶联药物HMPL-A830
- 和黄医药与葛兰素史克(GSK)子公司就HMPL-A830达成独家开发与许可协议,该药物是首创的KRAS-EGFR抗体靶向治疗偶联物(ATTC)。
- HMPL-A830将高选择性、高效力的小分子KRAS抑制剂载荷与抗EGFR抗体偶联,可将抑制剂选择性递送至EGFR高表达的肿瘤细胞,同时阻断EGFR信号通路。
- GSK获得除中国大陆、香港、澳门和台湾以外的全球开发和商业化权利,上述地区权利由和黄医药保留。
- 交易条款包括1.10亿美元首付款、最高12.95亿美元的开发、注册和商业化里程碑付款,以及基于净销售额的分级特许权使用费。
- 和黄医药将负责全球I期临床开发项目,预计于2026年下半年启动;后续临床开发和商业化由GSK负责。
- 初期临床开发将聚焦结直肠癌、胰腺癌和肺癌。
GSK又一次靠License-in中国资产来填补肿瘤管线,而非依赖自研——加入了争抢HUTCHMED资产的ADC/偶联药物交易热潮。交易结构很能说明问题:1.1亿美元首付款仅占12.95亿美元总金额上限的约8.5%,体现了"有信心但留有余地"的典型早期(临床前/1期)资产定价逻辑——GSK目前买的主要是选择权,真正的大额支付要等临床数据说话。ATTC这一设计思路——用EGFR抗体搭载小分子KRAS抑制剂载荷——在日趋拥挤的KRAS赛道上提供了差异化打法,既避开了传统细胞毒性ADC的毒性负担,又实现了肿瘤选择性递送。而HUTCHMED保留大中华区权益,再次印证其"海外授权、本土自营"的一贯打法。
GSK to license Hutchmed's KRAS-EGFR cancer drug for $110M upfront ↗
从喹唑啉酮类化合物中发现保留野生型的PI3Kα H1047R选择性抑制剂
- 目前获批用于HR+/HER2−且PIK3CA突变型乳腺癌的PI3Kα抑制剂，因同时抑制野生型PI3Kα而引起高血糖等不良反应，限制了给药剂量。
- 研究人员设计了一系列四取代喹唑啉-4(3H)-酮类化合物，旨在选择性抑制致癌突变体PI3Kα H1047R。
- 该化合物对突变体相对于野生型的选择性被认为源自一种慢结合/慢解离的动力学机制。
- 先导化合物34在体外表现出强效且突变选择性的活性，并具有良好的ADME特性。
- 在T47D异种移植小鼠模型中，化合物34与已获批的基准PI3Kα抑制剂不同，在不影响血糖或血清胰岛素水平的情况下实现了显著的肿瘤生长抑制。
- 作者指出，仍需进一步优化化合物34以降低有效剂量并改善耐受性。
阿培利司（alpelisib）的高血糖问题是每次讨论PI3Kα构效关系时绕不开的老大难题——临床上频繁减量正是拜此所赐，根源在于对正常组织中野生型激酶的抑制。 相比之下，这里靠慢结合/慢解离动力学实现的选择性策略，比单纯的口袋形状差异论更值得玩味：如果H1047R突变体特有的构象动态让这个喹唑啉酮在突变型酶上滞留更久、而在野生型上则被迅速洗脱，这就是一个停留时间（residence time）的故事，我想看kinITC和洗脱实验数据来验证，而不是照单全收。 四取代喹唑啉酮骨架本身并不难合成，这对需要围绕该口袋大量做类似物的项目是个加分项。在异种移植模型中取得明确疗效、同时不影响血糖和胰岛素水平，这才是真正有说服力的概念验证；但作者自己承认化合物34还需要降低有效剂量、改善耐受性，这才是关键所在——它是个有前景的探针分子，还算不上候选药物。
新型VHL招募型PROTAC降解剂降解突变EGFR，在NSCLC模型中显示疗效
- 研究人员设计了靶向EGFR的VHL招募型PROTAC降解剂，旨在克服非小细胞肺癌（NSCLC）对传统EGFR激酶抑制剂产生的获得性耐药。
- 先导化合物C4和D4对EGFR Del19和L858R耐药突变体实现了强效、选择性且持久的降解。
- C4可诱导细胞周期阻滞和凋亡，表现出亚纳摩尔级别的抗增殖活性，并在HCC827异种移植模型中以低剂量静脉给药、每周两次的减量方案下显著促使肿瘤消退。
- D4具有口服生物利用度并可透过血脑屏障，口服给药后在体内完全抑制了肿瘤生长。
- 这些结果支持以降解而非传统抑制为基础的策略，作为下一代靶向EGFR疗法（包括潜在的中枢神经系统相关应用）的方向。
D4同时跨过口服生物利用度和血脑屏障这两道坎，才是这次的重点所在——VHL招募型EGFR降解剂这套化学本身并不新鲜。大多数VHL降解剂都是800-1000道尔顿的PEG连接“砖块”，体外数据漂亮，做成口服中枢用药基本没戏。这正是这类分子长期卡住的可开发性瓶颈。 C4的表现更像传统的静脉PROTAC：亚纳摩尔级抗增殖活性，低剂量每周两次给药就能让肿瘤消退，治疗窗不错，但这种精简后的给药方案也说明他们还在设法应付催化转化和清除率，而不是彻底解决了问题。 降解而非抑制Del19/L858R，绕开了让奥希替尼耐药的二次突变这条老路。如果体内对野生型EGFR的选择性也站得住脚，这就是NSCLC领域一个真正的下一代化学型，而不只是一次机制验证式的噱头。
抗体导向PROTAC偶联物通过抑制细胞外囊泡分泌阻断肿瘤-基质串扰
- 研究团队开发了Ctx-ETAC,一种降解剂-抗体偶联物,将已获批的抗EGFR抗体西妥昔单抗与工程化PROTAC载荷结合,通过生物正交连接反应,以一个确定且可控的抗体载药比连接两者。
- 该PROTAC载荷由吲哚美辛衍生的COX-2配体与招募VHL的多肽组成,通过组织蛋白酶B可切割的连接臂相连,使降解剂仅在EGFR阳性肿瘤细胞及活化的癌相关成纤维细胞内被选择性释放。
- 在两类细胞中降解COX-2可显著减少细胞外囊泡的分泌,切断肿瘤与基质之间的关键信号通路,并使成纤维细胞转向静止、不利于肿瘤生长的表型。
- 在肺癌异种移植模型中,Ctx-ETAC的肿瘤抑制效果明显优于西妥昔单抗单药治疗,且未观察到额外的全身毒性,为靶向肿瘤微环境的降解策略提供了治疗前景的支持。
"总算来了一个不只是'换了个花哨弹头的ADC'的DAC"——载荷从细胞毒素换成了VHL-PROTAC降解剂,意味着疗效不再依赖于对每个被内吞抗体的暴力式毒杀,而是催化性、事件驱动式的靶点清除。 靶点选得聪明。COX-2不是致癌驱动基因,而是基质里的"管道工程"。不去正面硬刚EGFR耐药突变,而是切断胞外囊泡(EV)分泌来瓦解肿瘤-成纤维细胞的串扰,这和惯常的"降解驱动蛋白"那套SAR逻辑完全不是一个路数。 化学部分毫不炫技——吲哚美辛衍生的COX-2配体、VHL肽、组织蛋白酶B可切割连接子、DAR受控的生物正交偶联。这恰恰是重点:朴实到近乎无聊的可操作性,才是一个真正能落地转化的偶联平台该有的样子。 真正的考验在于,COX-2/EV沉默能否在富含成纤维细胞的耐药肿瘤里同样奏效,而不只是在干净的异种移植模型里好看。但作为"微环境导向降解"这条路子正从概念走向成熟的证据,这个结果相当有说服力。
X射线结构分析揭示激酶抑制剂如何结合保守催化残基
- 300多个激酶-抑制剂复合物的X射线共结晶结构经过系统分析,梳理出其中反复出现的非共价接触模式。
- 研究聚焦于ATP结合口袋附近保守的Lys、Asp和Glu残基,将其命名为“催化簇残基(CCR)”,这些残基既参与催化作用,又常与结合的抑制剂发生接触。
- 在大多数抑制剂化学类型中,这些极性残基形成的是非共价相互作用而非共价键,使其成为配体设计中具有普适意义的作用位点。
- CCR侧链的取向与激酶的活性/非活性构象状态密切相关,表明其结合几何构型与结构动态变化相互耦合。
- 作者认为,这种与构象耦合的特性可用于指导合理的、基于结构的抑制剂设计,以提高药效并在整个激酶组范围内调节选择性。
把这些残基包装成"Catalytic Cluster Residues"是个新名词,但背后的思路其实是大多数激酶化学家早就在凭经验用的东西——比如经典的Lys-Glu离子对、DFG-Asp接触。 这项工作真正的价值在于系统化:有300多个结构做统计支撑,就能更有依据地判断什么时候该去抓这些极性接触,而不是一味依赖铰链结合或口袋深处的选择性位点。 如果CCR的构象确实与激酶的活性/非活性状态挂钩,那就是一个可用的设计杠杆——可以通过盐桥和氢键来调控type-I还是type-II结合模式,而不必诉诸共价弹头,这在担心半胱氨酸脱靶或共价可逆性问题时很有吸引力。 不过我对"构象耦合"这一结论能否推广到整个激酶组持保留态度——300个结构听起来不少,但按亚家族拆分后,EGFR、ABL、CDK这类明星靶点在PDB里的沉积量几乎肯定过多,覆盖度未必均衡。
A Structural Perspective on Non-covalent Targeting of Conserved Polar Residues in Protein Kinases ↗