GPCR
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コフォールディングモデルはリガンド位置が合っていてもタンパク質構造を外すことがある
- AlphaFold3、RoseTTAFold3、Boltz-2、Chai-1の4モデルを、立体配座状態が薬理を左右するキナーゼとClass A GPCRで評価した。
- 前向き評価とするため、4モデル全ての学習カットオフ後に公開された複合体と、比較用の既存構造1つを用いた。
- リガンドの位置が正しいことと、周囲のタンパク質構造が正確に予測されることは、系統的に別問題であることが示された。
コフォールディング構造にドッキングする人への警告ラベルがこれだ。リガンドの姿勢がもっともらしくても、DFG状態やGPCRの活性化状態が正しいとは限らない。配座こそが本質であるII型キナーゼ阻害剤やバイアス型GPCRリガンドで特に響く。SAR設計に使う前に、既知の配座マーカーで検証すべき仮説として扱うのが無難だ。
スキャフォールドハイブリッド化から生まれた経口MRGPRX2拮抗薬INCB187175
- MRGPRX2はIgE非依存性のマスト細胞活性化を担い、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、偽アレルギー反応に関与する。
- スキャフォールドのハイブリッド化とSARにより、Gq/IP1とβ-アレスチン双方のアッセイで活性を示すピラゾロピリミジン系拮抗薬を得た。
- 溶解性とCYP阻害の問題を解消してINCB187175に到達し、複数種で経口曝露が得られ、ヒト初代マスト細胞の脱顆粒とin vivoのマスト細胞活性化を抑制した。
バイアスが薬理を濁しうる受容体で、Gqとβ-アレスチンの両読み出しで評価した点は妥当だ。溶解性とCYPの改善も、偶然のヒットではなく地道な最適化の話として読める。競合の多いMRGPRX2では、ヒトでの曝露と、ヒト限定の受容体に対する動物代替アッセイの外挿性が差別化の鍵になるだろう。
Discovery of Pyrazolopyrimidines as Potent and Orally Bioavailable MRGPRX2 Antagonists ↗
G蛋白質経路に完全偏向したGPR183作動薬TUG-2604、オキシステロール並みの効力
- 拮抗薬NIBR189に由来する仮想スクリーニングヒットを構造活性相関で最適化し、G蛋白質シグナルに完全に偏向したGPR183完全作動薬を得た。
- 主要化合物TUG-2604は、内因性オキシステロール7α,25-OHCと同等の効力・効果を示しつつ、β-アレスチン2を動員しない。
- 単独ではヒト樹状細胞の遊走を誘導せず、オキシステロール誘導の遊走を阻害した。
拮抗薬由来のヒットを完全作動薬に変え、しかもG蛋白質側に偏らせるのは容易でなく、遊走の結果はβ-アレスチン側が走化性を担う可能性を示唆する。炎症領域でGPR183を評価するなら、2つのシグナル経路を切り分けるきれいなツールになる。
Development of Potent G Protein Pathway-Biased GPR183 Agonists ↗
D3R/MOR比が低いMOR/D3Rデュアルリガンド、マウスで乱用関連シグナルが低下
- MOR部分作動薬TRV734とD3R拮抗型のtrans-シクロプロピルアミン骨格を融合したデュアルリガンドで、より安全なオピオイド鎮痛薬を目指した。
- (R)-LS02-14とTRV734は強い抗侵害作用を示したが、乱用リスクと呼吸抑制のシグナルは同程度だった。
- D3R/MOR比がはるかに低い(R)-LS01-64は鎮痛は穏やかだが、報酬強化・条件づけ効果が弱く、呼吸への影響も小さかった。
行動プロファイルを決めるのは単なるD3R結合ではなくD3R/MORのバランスであり、最も安全な化合物は鎮痛も弱かった。これはおなじみのトレードオフで、効力を保ちつつ報酬抑制効果も残せる比率があるかが次の問いになる。
ViatrisがPacira BioSciencesを約16.5億ドルで買収、非オピオイド疼痛領域を強化
- Viatrisは1株36.50ドルの全額現金でPacira BioSciencesを買収することで合意。直近終値に対するプレミアムは約45%。
- 狙いは、術後疼痛用のEXPARELと膝OA疼痛用のZILRETTAという非オピオイド製品群、および膝OA向け遺伝子治療候補。
- クローズは2026年末までの見込みで、資金は主に手元資金で賄う。
Viatrisが買うのは科学というより販売中の疼痛フランチャイズで、ジェネリックからブランド収益へ軸足を移す流れに沿っている。FDAの判断待ちの速効性メロキシカムと組み合わせれば非オピオイド疼痛向けの営業基盤が見えてくるが、EXPARELへのジェネリック型競合が長期のリスクだ。
Viatris to snap up Pacira's non-opioid pain pipeline for $1.65B ↗
GPCRをリソソームへ送る二重特異性GTACで受容体を拮抗
- GTACは、受容体結合部位とトランスフェリン受容体(TfR1)結合部位を組み合わせた二重特異性抗体です。
- オルソステリック部位を塞ぐのではなく、GPCRのエンドサイトーシスとリソソーム分解を誘導します。
- ウイルス由来のBILF1、がん関連のRXFP1、免疫系のCCR6など、創薬が難しい標的で実証されました。
- 構成的活性も含めてシグナルを完全に抑え、従来の抗体拮抗薬を大きく上回る効力を示しました。
受容体そのものを分解するので、GPCRで毎度つまずく「きれいなオルソ/アロステリック低分子が見つからない」問題を迂回でき、逆アゴニストでも抑えきれない構成的シグナルも断てます。手元の創薬に引きつけると、抗体フォーマットゆえ経口投与や組織移行は期待できず、TfR1動員に伴う分布や安全性の課題も残ります。それでも、化学が行き詰まったGPCRに対する現実的な別メカニズムになり得ます。
GPCR antagonism via rewiring of receptor trafficking and degradation ↗
第一世代の経口GLP-1薬から学ぶ、次世代分子の設計指針
- danuglipron、lotiglipron、DA-302168S、orforglipronなど臨床に進んだ非ペプチド性GLP-1受容体作動薬を事例とし、それぞれが経口化の課題をどう解決したかを検討している。
- これら第一世代の分子になお残る設計上の課題も整理している。
- 次世代の戦略として、ペプチド模倣体の設計、マルチターゲット作動薬、オルソステリックとアロステリックの協調性の活用を提案している。
- スクリーニングカスケード、前臨床動物種の選択、製剤化、早期の安全性評価といった実務面にも触れ、他の難しいGPCR標的への示唆も述べている。
臨床に進んだ4つのケモタイプは、大きなペプチドを認識するクラスB GPCRという同じ難題への、4通りの答えだ。この手のレビューで知りたいのは、生き残った分子それぞれの背後にあるSAR上の理屈である。追いかけたいのはオルソステリックとアロステリックの協調性で、活性と膜透過性のトレードオフを緩められる可能性がある。ただ成否はスクリーニングカスケードや動物種の選択次第で、プログラムが躓きやすいのもそこだ。
DT-9081:スキャフォールドホッピングで生まれ、第1相を終えた経口EP4拮抗薬
- EP4阻害は、腫瘍内でPGE2が引き起こす免疫抑制を解除する免疫腫瘍学のアイデアである。
- スキャフォールドホッピングで活性と薬物動態が改善した新規シリーズを得て、SARを進めてDT-9081に至った。
- 強い拮抗活性、良好なADME、前臨床での良好な安全性を併せ持ち、固形がんでの第1相単剤試験を完了している。
すでにヒトのデータがある化合物の医薬化学の全体像が読めるのは、多くの「Discovery of」論文より珍しく有用だ。EP4は競合が多いため、新シリーズが既存の拮抗薬に対しPKと安全性でどう差別化しているかが焦点になる。スキャフォールドホッピングの論理を読みつつ、第1相の結果がチェックポイント阻害薬との併用効果につながるかを見たい。
構造ベース設計のRXFP4アゴニスト、腸管に留まりマウス便秘モデルで有効
- RXFP4のクライオ電顕構造を手がかりに、RXFP3との高い相同性と腸管限局型の曝露という2つの壁を狙ったテトラヒドロイソキノリン系アゴニストを設計した。
- リード化合物44は強力なRXFP4アゴニストで、RXFP3への選択性が高く、血漿より回腸に強く偏る薬物動態を示した。
- ロペラミド誘発便秘マウスモデルで経口投与が有効だった。
ペプチド性GPCRで、ほぼ同じ形のパラログがある標的に低分子を載せるのが難所で、クライオ電顕構造でRXFP3選択性を稼ぐのは正攻法だ。まず見たいのは血漿よりも腸管に偏る曝露で、局所作用型なら全身性の副作用を避けられる。ただ、その回腸曝露の裏にある膜透過性、排出輸送体、代謝安定性のデータは確認したい。
トリアゾール架橋ペプチドがオピオイドとNPFFシグナルを融合、持続的な末梢鎮痛効果を実現
- 二段階のトリアゾール架橋(ステープリング)戦略により、DN-9のオピオイド部分から誘導したペプチドを構築し、さらにNPFF薬理団をキメラ結合させてマルチターゲット作動薬を作製した。
- オピオイド単独のステープル化ペプチドはμオピオイド受容体作動薬兼δオピオイド受容体部分作動薬として働き、キメラ結合体はμ・κオピオイド受容体とNPFF受容体に作用し、μ受容体でGタンパク質偏向シグナルを示す。
- 両化合物を皮下投与すると、急性痛および内臓痛モデルで持続的な用量依存性の鎮痛効果が認められた。
DN-9のオピオイドコアをトリアゾールでステープルしてバイオアクティブなターンを固定し、そこにNPFFファーマコフォアをキメラ型で結合させるのは、低分子のフラグメントマージに頼らずμ/κ/NPFFのポリファーマコロジーを実現する巧妙なスキャフォールド設計だ。末梢限局にG蛋白バイアス型μシグナリングを重ねているのも、副作用・乱用リスクを抑える独立したレバーを一つのペプチドに積んでいる点で目を引くが、ステープリングのSAR許容度を見るまでは実用性を判断しにくい。
アルケルメスのオレキシン作動薬、ADHDに早期有望データ
- アルケルメスは、オレキシン2受容体作動薬ALKS 7290の第1b相試験で、成人ADHD患者を対象とした良好なトップラインデータを報告した。高用量群では2週間後に症状スコアが大幅に改善し、忍容性も良好だった。
- 認知機能検査やEEGベースのバイオマーカーでも、処理速度、作業記憶、持続的注意力の改善が確認された。
- 第2相試験が現在進行中で、データは2027年に得られる見込み。
オレキシン作動薬はこれまでナルコレプシー治療薬(武田、Axsome)の文脈で語られてきたが、アルケルメスは同じ作用機序をADHD領域の覚醒・認知改善薬として転用してみせた。対象は刺激薬とQelbreeのような非刺激薬が支配する市場だ。第1b相の症例数は少なく2週間データに過ぎないが、EEGバイオマーカーの改善は症状スコア単独よりも説得力を持たせている。
Alkermes' orexin agonist shows potential to treat ADHD in early-stage trial ↗
アルケルメス、オレキシン作動薬ALKS 7290の第1b相試験でADHDに対する良好な結果を報告
- 第1b相試験では、健常人ボランティア88人とADHD成人50人を対象に、既存のADHD治療薬を2週間ウォッシュアウトした後、ALKS 7290 20mg、50mg、またはプラセボを14日間投与しランダム化した。
- 参加者のベースラインAISRSスコアの中央値は約39点(中等度~重度)であったが、14日目までに報告された中央値の低下幅は20mg群で14.0点、50mg群で19.0点となり、高用量群のスコアは軽度の範囲まで改善した。
- 改善は6日目という早期から認められ、不注意・多動衝動性の両サブスケールに及んだ。CGI-Sスコアの中央値低下幅は20mg群で1点、50mg群で2点だった。
- 忍容性は全体的に良好だった。
- オレキシン2受容体作動薬がADHD症状の改善を示した臨床的エビデンスとしては初めてであり、この薬剤クラスはこれまでナルコレプシーなど稀な睡眠障害向けに研究されてきた。
- アルケルメスは今回の結果を検出力を確保した有効性評価ではなく探索的な概念実証と位置付けており、既に進行中の第2相試験の用量設定を裏付けるものだとしている。
ADHDの分野で本当に新しい作用機序が出てくることは稀であり、商業的価値は非常に大きい――これはオレキシン2受容体作動薬(もともとナルコレプシー向けに開発された経路)がADHDの中核症状を改善しうることを示す初めての臨床シグナルであり、市場は依然として何十年も前からある刺激薬の化学と、アトモキセチンやビロキサジンといった物足りない非刺激薬に支配されている。もしこの結果が再現されれば、これほどの効果量を持ち、かつ規制物質としての制約を伴わない非刺激薬は、刺激薬系の既存薬に対する真の切り込み材料になり得る。ただし注意点もある――対象はADHD患者わずか50例、検出力を持たないフェーズ1b試験であり、Alkermes自身も探索的なプルーフ・オブ・コンセプトと位置づけている。今回のような大幅なAISRSスコアの低下は、プラセボ対照で検出力を備えたフェーズ2の結果が出れば消えてしまうことも珍しくない。Alkermesにとっては、ナルコレプシー(ALKS 2680)にとどまらないオレキシン2フランチャイズの二の矢であり、プラットフォームリスクをより大きな適応症へと分散させる動きでもある。投資家は、フェーズ2データが出るまでこれをカタリストではなくコール・オプションとして扱うべきだろう。
Alkermes' orexin agonist shows potential to treat ADHD in early-stage trial ↗
新規ベンゾイミダゾール-テトラヒドロフラン系、強力かつ選択的なNaV1.8阻害薬リードを創出
- NaV1.8阻害は臨床で検証された非オピオイド鎮痛戦略であり、上市薬VX-548（Journavx）がベンチマークとなっている。同薬のヒトおよびラットでの代謝経路はよく特徴づけられている。
- 研究チームは2-(2-ベンゾイミダゾール)置換テトラヒドロフランという新規化学構造を設計し、構造に基づく最適化によってVX-548の既知の代謝上の弱点を回避しつつ、ナノモルレベルのNaV1.8活性とサブタイプ選択性を維持した。
- 得られたリード化合物31はラットで良好な経口バイオアベイラビリティを示し、血漿AUCはVX-548の10倍以上に達し、in vivoでの強い鎮痛効果も確認された。
- 薬物動態プロファイルは種を超えて一貫しており、ビーグル犬およびカニクイザルでも良好な結果が得られた。
- 化合物31は遺伝毒性なし、hERG阻害も弱いという良好な初期安全性プロファイルを示し、代謝面で最適化された前臨床リードとしてさらなる評価が期待される。
これは代謝最適化の勝負どころだ、と言った方が近い。VX-548のクリアランス上の弱点はヒトとラットですでに解明されており、2-ベンゾイミダゾール-テトラヒドロフラン骨格への転換は、やみくもなSAR探索ではなく既知の弱点を狙った定向型のスキャフォールドホッピングに見える。 これこそファストフォロワープログラムを効率的に進めるやり方だ——承認済み第一号薬のADMEデータを設計仕様書として使う。ここで重要なのはラットAUCが10倍以上向上したという数字——頻回投与でも暴露にギャップが生じる化合物と、余裕を持って薬効試験に進める化合物との差を意味する。 hERGがクリーンでこの段階で遺伝毒性シグナルがないことは、トックス予算を使う前に最大の脱落リスクを潰せているということだ。THF-ベンゾイミダゾールコアは奇抜な化学ではなくスケールアップも容易——論文上の化合物ではなく、本物のバックアップ・第二世代候補に見える。
大規模バーチャルスクリーニングで統合失調症標的TAAR1の新規強力アゴニストを発見
- TAAR1は、統合失調症治療における非ドパミン系の新たな薬剤標的として注目されているGタンパク質共役受容体(GPCR)である。
- 研究チームは、TAAR1の活性化状態モデルに対し、約6500万種の化合物を対象とした構造基盤バーチャルスクリーニングを実施した。
- 上位55化合物を実験的に検証した結果、14化合物がTAAR1アゴニストとして真の活性を示し、その効力はミッドナノモルからマイクロモルの範囲であった。
- その後のヒット化合物の最適化により、ナノモル濃度で効力を示すアゴニストが得られ、クライオ電子顕微鏡(cryo-EM)構造によってドッキングで予測された結合様式が確認された。
- 最適化された3つのアゴニストは高い脳内移行性を示し、その効力は臨床開発中のTAAR1標的抗精神病薬候補ウロタロント(ulotaront)を上回るとされた。
- マウスでは、これら3化合物がいずれもアンフェタミン誘発性のプレパルス抑制の乱れ(統合失調症モデル)を正常化し、従来の抗精神病薬に一般的な副作用であるカタレプシーを引き起こさなかった。
まず目を引くのは数字だ——6500万分子のドッキングスクリーニングから選ばれた55の上位ヒットを実験検証し、14個(約25%)が本物のTAAR1アゴニスト活性を示した。活性化状態モデルを使った構造ベースGPCRスクリーニングとしては驚くほど高いヒット率で、単なるドッキングスコア遊びではないことがcryo-EMによる結合ポーズの確認で裏付けられている。薬理プロファイルはさらに魅力的だ——脳内移行性が高く、ウロタロントを上回る効力を持ち、PPIアッセイでカタレプシーを誘発しない。これこそ非ドーパミン作動性という売り文句が実際に効いている証拠だ。ウロタロントはもはや全TAAR1アゴニストが超えるべき基準となったが、この3化合物はその基準を突破した。あとはこのSARが他の骨格にも一般化するかが見もの。
Structure based discovery of antipsychotic-like TAAR1 agonists ↗
GPR41作動薬、オートファジー依存的にNF-κBを抑制し内毒素血症の炎症を軽減
- GPR41/FFAR3は短鎖脂肪酸を感知するGPCRであり、腸由来エンドトキシン血症を抑える標的として、エンドトキシンストレスを模したマクロファージモデルで検証された。
- 選択的アゴニストAR420626はGPR41を活性化し、下流の炎症シグナルを抑制、一酸化窒素・IL-6・MCP-1・iNOSの産生を低下させた。
- この抗炎症作用は、これらのメディエーターを駆動する中心的経路であるNF-κBシグナルの抑制と関連していた。
- アゴニスト処置はオートファジーも亢進させ、LC3-IからLC3-IIへの変換増加として確認された。
- オートファジーを薬理学的に阻害するとAR420626の保護効果が消失し、オートファジー誘導が単なる付随現象ではなく機構的に必須であることが示された。
- 本知見は、腸内微生物代謝物センシングと全身性炎症制御を結ぶ標的としてGPR41を位置づけるものである。
AR420626はここでは化学プローブとしての役割を果たしているだけで、創薬候補として名乗りを上げているわけではない——この線引きは最初にはっきりさせておきたい。本当の機構的な裏付けはオートファジー遮断によるレスキュー実験だ。オートファジーをノックアウトすると表現型が消えるというのは、GPR41を「またありがちな抗炎症ヒット」として棚上げにせず追いかける根拠になるエピスタシスデータそのものだ。選択性はまず気になる点で、GPR41はSCFA感知GPCRファミリーの中でGPR43/FFAR2とポケット構造を共有して隣り合っているため、結合様式の仮説を信じる前にカウンタースクリーニングをかけたい。低分子化のしやすさで言えば、クラスAのGPCRは歴史的に狙いやすいケミカルスペースだが、SCFA模倣リガンドは小さく極性が高くなりがちで、フラグメントからリードへの出発点としては良くても、そのままでは経口バイオアベイラビリティが期待しにくい。まだリードシリーズではなく、初期のヒットバリデーションの段階と見るべきだ。
経口GLP-1薬:注射から錠剤への設計ブループリント
- このJ. Med. Chem.のパースペクティブ論文は、ダヌグリプロン、ロチグリプロン、DA-302168S、オルフォルグリプロンという4つの臨床段階にある経口非ペプチド性GLP-1受容体作動薬から得られた知見をまとめ、次世代候補のための設計ブループリントを示している。
- 本稿は、代謝性疾患治療における大きなモダリティ転換—注射用ペプチド性GLP-1RAから、服薬の利便性と患者受容性を高めうる経口低分子への移行—を描いている。
- オルフォルグリプロンは、承認に至った初の経口低分子GLP-1RAとして取り上げられ、この薬剤クラスにとっての概念実証の節目とされている。
- 著者らは、これら第一世代候補に共通する構造活性相関上のトレードオフ—受容体活性、忍容性、経口バイオアベイラビリティのバランス—を整理し、それが各開発プログラムの臨床的な進路を左右したことを示す。
- これらの比較に基づき、本レビューはより優れた経口GLP-1RAの開発に向けた今後の医薬化学研究を導くための設計原則を提案している。
GLP-1受容体のオルソステリックポケットは深くペプチド形状に最適化されていて、創薬可能なMW・logPの範囲では事実上ドラッガブルではない。だからdanuglipron、lotiglipron、DA-302168S、orforglipronの4剤はいずれもペプチドを模倣するのではなく、アロステリックまたはバイアス型の作動機序を取っている。これは巧妙な回避策だが、その分、効力・選択性・シグナル伝達バイアスをオルソステリックな幾何学から継承できず、プログラムごとに経験的に最適化し直す必要がある。GI忍容性(悪心・嘔吐)がオフターゲットのシグナルバイアスと連動して足を引っ張るのは相変わらずの失敗パターンで、lotiglipronの開発中止がその教訓だ。収束したスキャフォールドはまだ存在せず、4プログラムで4つの異なるケミオタイプ——使い回せるテンプレートというより、依然として個別のSARが頼り。orforglipronの承認はコンセプト実証であって設計公式ではない。次はGIP受容体やグルカゴン受容体プログラムでも同じペプチド→経口低分子への転換が起きるはずだ。