スキャフォールドハイブリッド化から生まれた経口MRGPRX2拮抗薬INCB187175
- MRGPRX2はIgE非依存性のマスト細胞活性化を担い、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、偽アレルギー反応に関与する。
- スキャフォールドのハイブリッド化とSARにより、Gq/IP1とβ-アレスチン双方のアッセイで活性を示すピラゾロピリミジン系拮抗薬を得た。
- 溶解性とCYP阻害の問題を解消してINCB187175に到達し、複数種で経口曝露が得られ、ヒト初代マスト細胞の脱顆粒とin vivoのマスト細胞活性化を抑制した。
💡 ポイント
バイアスが薬理を濁しうる受容体で、Gqとβ-アレスチンの両読み出しで評価した点は妥当だ。溶解性とCYPの改善も、偶然のヒットではなく地道な最適化の話として読める。競合の多いMRGPRX2では、ヒトでの曝露と、ヒト限定の受容体に対する動物代替アッセイの外挿性が差別化の鍵になるだろう。
Discovery of Pyrazolopyrimidines as Potent and Orally Bioavailable MRGPRX2 Antagonists ↗