ペプチド・中分子
24件
キノーム全体で高選択的かつ経口投与可能なマクロ環CDK7阻害剤
- 17員環マクロ環のピラゾロトリアジン骨格を構造に基づいて最適化し、強力なCDK7阻害剤を得た。
- 400種超のキナーゼパネルで有意なオフターゲット活性はなく、既存CDK7阻害剤の選択性の低さを克服している。
- 細胞では細胞周期停止と転写抑制、c-Myc低下を示し、特にトリプルネガティブ乳がん細胞で顕著だった。経口バイオアベイラビリティも良好で、薬物動態は線形だった。
CDK7で400種超のキナーゼにわたりクリーンな結果が出るのは珍しい。この分野の共有結合阻害剤はTHZ型の弾頭に頼ってきたからだ。非共有結合のマクロ環で経口曝露も取れているなら、転写依存性の適応症で実際に手に取りたいプロファイルである。残る問いはオンターゲット毒性で、キナーゼ間の選択性だけではCDK7の正常な転写での役割に起因する毒性は避けられない。
mRNAディスプレイ由来の大環状ペプチドIMP2660が、エフェクター非存在下のRAB27A構造解析を可能に
- RAB27Aのエフェクター結合面を標的にmRNAディスプレイを行い、大環状ペプチドのヒットを得て最適化し、IMP2660に到達した。
- IMP2660はRAB27Aに強く結合し、RAB27A–エフェクター相互作用を阻害する。
- 活性型RAB27Aとの共結晶構造をエフェクターなしで取得でき、エフェクター結合面の構造ベース設計の足場になる。
見過ごされがちな成果は結晶化シャペロンとしての価値だ。野生型RAB27Aはエフェクターとの複合体でしか結晶化できなかったので、マクロ環結合構造が得られればソーキングやフラグメント研究が回せる。ただIMP2660が道具を超えるかは別問題で、細胞内GTPaseを狙う大環状ペプチドの膜透過性が最大の壁になる。
A potent macrocyclic peptide binder enables effector-free crystallization of the GTPase RAB27A ↗
mRNAディスプレイ由来マクロ環がCHD4をNuRD複合体の相互作用ハブと示す
- CHD4のSANT-SLIDEドメインに対するmRNAディスプレイで、NuRD複合体形成の要となるGATAD2Aとの相互作用を阻害する小型マクロ環状ペプチドが得られた。
- スクリーニングはCHD4上の第二の結合部位も示唆し、CDK2AP1がそこに結合することを確認、CHD4–GATAD2A–CDK2AP1三者複合体の構造も決定された。
- NuRDの破壊は胎児型ヘモグロビンの発現を誘導し、鎌状赤血球症などβヘモグロビン異常症に対する実証済みの治療戦略である。
一回のセレクションでヒットと生物学的知見の両方が得られた点が秀逸だ。タンパク質間相互作用面に乗るマクロ環はそのままでは創薬向きとは言いにくく、三者複合体の構造を手がかりに細胞膜透過性のある分子へ小型化できるかが私の関心事。CHD4上の第二部位はその新たな足がかりになる。関連リモデラーへの選択性も確認したい。
計算で選んだビルディングブロックで、40万種のペプチド様DELの多様性を拡張
- 3サイクルのペプチド様DEL(403,200化合物)を構築し、市販アミノ酸4,774種の化学空間モデルで不足しているビルディングブロックを特定した。
- 3種類の標的に対するアフィニティ選択でライブラリ性能を比較した。
- 炭酸脱水酵素IIに対する選択で既知のスルホンアミド型ファーマコフォアが得られ、計算支援設計の妥当性を示した。
CA IIでスルホンアミドが戻るのは想定内のサニティチェックであり、リード様空間をカバーした証明ではない。ペプチド様DELは大きく極性の高いヒットが出がちなので、選択された化合物のうちDNAを外して使える物性領域に入るものがどれだけあるか、残り2標的の結果がどうだったかで評価したい。
酸化されやすいチオエーテルをラクタム架橋に置換したIL-11拮抗ペプチド
- IL-11結合ペプチドの酸化に弱いチオエーテルをラクタム架橋に置き換え、リンカー長を系統的に検討した。
- 最適化したアナログ4L6–16は、IL-11に良好な親和性で結合し、元のペプチドより強い拮抗作用を示した。
- 腎線維症の細胞モデルと動物モデルの両方で腎保護効果が確認された。
チオエーテルからラクタムへの置換はペプチド安定化の定石だが、保存性だけでなく拮抗活性まで改善した点は心強い。結合はまだ中程度のナノモル域で詰める余地があり、次に知りたいのは血漿中のタンパク質分解耐性だ。
Development of a Lactam-Bridged Peptide as Interleukin-11 Antagonist for Renal Fibrosis Treatment ↗
BI-4020由来のマクロ環状PROTACがC797S耐性EGFRを分解
- HQY1480は第4世代マクロ環状EGFR阻害薬BI-4020を母核とするPROTACで、リンカーとE3リガンドを系統的に最適化している。
- 臨床的に重要な複数のEGFR変異体を低ナノモル濃度で分解し、プロテオミクスでもオフターゲット分解は検出されなかった。
- 異種移植モデルでBI-4020を上回り、オシメルチニブ耐性モデルでも有効で、患者由来異種移植でもEGFRを分解した。
従来のTKIではなくマクロ環から出発した点が巧い。EGFR PROTACがウォーヘッドから引き継ぎがちな薬物動態と選択性の弱さを避けられるからだ。次に知りたいのは、新たな耐性変異に対して分解活性が保たれるか、そしてマウス以外でも良好なPKが再現されるかである。
初の合成PAPP-A阻害薬が細胞内およびin vivoでIGF-1シグナルを抑制
- PAPP-Aは分泌型メタロプロテアーゼで、IGF結合タンパク質を切断して局所のIGFシグナルを制御する。IGF-1R標的に代わるアプローチとなり得る。
- IGFBP-5由来のアンカー配列を基盤に、切断される結合をホスフィン酸またはホスホン酸に置換し、強力で選択的な化合物を得た。
- クライオ電顕で活性部位への結合様式が示され、IGFBP-4およびIGFBP-5の切断を阻害した。
- A549細胞でstanniocalcin-1と同程度にIGF-1シグナルを抑制し、in vivoでもPapp-aa依存的なシグナルを阻害した。
IGFBP-5由来アンカー配列の切断結合をホスフィン酸やホスホン酸に置き換えるのは典型的な遷移状態模倣で、クライオ電顕の結合ポーズは亜鉛配位の仮説を裏づける材料になる。IGF-1RではなくプロテアーゼのPAPP-Aを狙う発想は、選択性の面で理にかなう。ただしプレプリントなので、近縁メタロプロテアーゼに対するKi値と、ペプチド性リードの安定性・膜透過性を確認してからin vivoの結果を評価したい。
Novo、Orbisの経口大環状化合物プラットフォームに最大14億ドル
- Orbis MedicinesはNovo Nordiskと、前払金とマイルストンで最大14億ドル、加えて段階的ロイヤルティを含む複数標的の創薬・ライセンス契約を結びました。
- Novoは非上場のコペンハーゲン企業に戦略的出資も行います。Orbisにとって製薬企業との初の提携です。
- AI対応のnGenプラットフォームで大環状化合物を作り、注射の心代謝疾患治療を経口薬に置き換えることを狙います。
- Orbisは前臨床で最大18%の経口バイオアベイラビリティを報告しました。標的や心代謝以外の疾患領域は非公表です。
これはNovoが、低分子GLP-1や経口セマグルチドの先へ経口戦略を広げる布石で、ペプチド並みの活性が腸管を生き延びられるかに大環状化合物で賭けるものです。見出しの金額の大半はマイルストンなので、実質的なシグナルは出資と、プラットフォームを低コストで試せる複数標的の構造にあります。LillyもOrbisの出資者であり、肥満薬の二強がともに経口ペプチドの選択肢を欲しがっていることがわかります。
Lilly-backed Orbis does up to $1.4B macrocycle deal with Novo ↗
加齢で亢進するトランスサイトーシスを利用、ROS応答型DAPK1分解薬を脳へ送るBmTAC
- 神経変性疾患での分解薬は脳への送達が最大の壁であり、BmTACは加齢で亢進する脳血管内皮のカベオラ介在トランスサイトーシスを利用する大環状ペプチド・シャトルを搭載する。
- VHLリガンドに付けた活性酸素種応答性のケージにより、ROSの高い組織に到達するまでPROTACは不活性に保たれる。
- 活性型DAPK1を老化した脳で選択的に除去することを狙ったプラットフォームである。
侵入用のシャトルと活性化用のROSケージという二重のゲートは巧みな設計だが、課題は医薬化学からコンジュゲートのCMCやPKへ移る。末梢でケージが外れたPROTACの割合と、シャトルが老化した内皮の性質に依存する点(患者の適用範囲を狭めうる)は厳しく見たい。in vivoデータが堅ければ、CNS向け分解薬として確かな一歩だ。
メリチンの5残基断片を反復、非溶血性β-シート型抗菌ペプチドを創出
- メリチンは抗菌活性が強いが溶血性が高くリード化できないため、C末端のWIKRK配列の反復で10・15・20残基のペプチドを設計した。
- 15残基と20残基のペプチドは細菌膜模倣ベシクル中でβ-シート構造をとり、溶血性・細胞毒性は無視できるほど低く、細菌と抗酸菌に強い活性を示した。
- 大腸菌感染マウスモデルで静脈内投与により有効性を示し、転写・翻訳も阻害したことから、細胞内作用機序が示唆される。
メリチンを短い反復配列へ縮め、ヘリックスからシートへ転換して、殺菌と溶血を切り離す発想はうまい。興味深いのは細胞内作用機序で、多くの抗菌ペプチドを臨床で潰してきた膜破壊の弱点から離れられるからだ。in vivoの治療域を信じるには、プロテアーゼ耐性と血漿蛋白結合のデータがまだ要る。
アルブミン結合部位の導入でαvβ6標的放射性トレーサーの膵腫瘍滞留が延長
- 膵がん向けの既存αvβ6標的トレーサーは腫瘍集積が低く洗い出しが速いため、親水性リンカーとアルブミン結合部位を組み合わせ、ドッキングとMDで設計した。
- 選ばれたNOTA-Asp2-IPB-αvβ6Lは18F・68Ga・177Luで標識でき、高い親水性、標的親和性、アルブミン結合を保った。
- PET/CTでは腫瘍集積が高まり滞留も延び、薬物動態も良好で、診断と治療を対にした利用が見込まれる。
小ペプチド放射性リガンドが躓くのは腫瘍からの洗い出しで、アルブミン結合部位は定番の対策だが、結合が強すぎると血中バックグラウンドでコントラストが潰れる。極性の高いAsp2リンカーと組み合わせて滞留を稼ぎつつバックグラウンドを抑えるのは筋が良い。本当の勝負は177Luでの腎臓・骨髄への被曝量だ。
二段階合成法で共有結合型遺伝子コード化マクロサイクルライブラリーのウォーヘッド多様性を拡大
- 共有結合型の遺伝子コード化マクロサイクルライブラリー(cGELs)を構築する二段階合成法を報告。システイン残基をジケトンリンカーで架橋してマクロサイクルを形成した後、別工程のKnorr-ピラゾール反応で求電子性ウォーヘッドを導入する。
- 環化(塩基性条件)とウォーヘッド導入(酸性条件)を分離することで、従来の一段階翻訳後修飾法で生じていた位置異性体混合物の問題を回避する。
- これにより、より多様で反応性の高い求電子剤を安全に利用できるようになり、DEL型選択スクリーニングにおいてタンパク質標的に対して探索可能な共有結合性ケミオタイプの幅が広がる。
共有結合性DELのヒットを解析する際、位置異性体の混在ほど自信を失わせるものはない——シグナルが本物なのか、雑多な求電子剤混合物のアーティファクトなのか判別できなくなる。環化とKnorrピラゾール型ウォーヘッド導入を分離したことで、アクリルアミドやクロロアセトアミドといった定番を超えた、より反応性の高いエキゾチックな求電子剤を、ヒットの同一性を疑うことなくついにスクリーニングできるようになる。
イミダゾリウムアミノ酸、メチル化リジン・アルギニン残基のバイオイソスターとして提案
- イミダゾリウムアミノ酸は、トリメチルリジン、ジメチルアルギニン、アルギニン側鎖のサイズと電荷を模倣する陽イオン性バイオイソスターとして提案されている。
- メチルリジン「リーダー」ドメインへの結合を評価し、これらの代替残基が天然残基の認識と選択性をどれだけ再現できるかを検証している。
- 細胞アッセイでは、この荷電イソスターが膜を透過できることが示され、SAR解析ではイミダゾリウム環の置換パターンが結合親和性と透過性のバランスに関係し、リーダーリガンドや細胞透過性ペプチドの設計に指針を与える。
非加水分解性のKme3/Rme2ミミックというのは実に厄介な問題を解決してくれる——天然のメチル化ペプチドは脱メチル化酵素で消されるか、アッセイの途中でプロテアーゼに切断され、SARを濁らせる。環の置換基でアフィニティを調整しつつ膜透過性を落とさずに済むなら、これはリーダードメインPPI阻害剤やアルギニン非依存CPPの本物の代替スキャフォルドになる——単なるもう一つの第四級アンモニウムの目新しさではなく、自前のKme3リーダーパネルで試す価値がある。
トリアゾール架橋ペプチドがオピオイドとNPFFシグナルを融合、持続的な末梢鎮痛効果を実現
- 二段階のトリアゾール架橋(ステープリング)戦略により、DN-9のオピオイド部分から誘導したペプチドを構築し、さらにNPFF薬理団をキメラ結合させてマルチターゲット作動薬を作製した。
- オピオイド単独のステープル化ペプチドはμオピオイド受容体作動薬兼δオピオイド受容体部分作動薬として働き、キメラ結合体はμ・κオピオイド受容体とNPFF受容体に作用し、μ受容体でGタンパク質偏向シグナルを示す。
- 両化合物を皮下投与すると、急性痛および内臓痛モデルで持続的な用量依存性の鎮痛効果が認められた。
DN-9のオピオイドコアをトリアゾールでステープルしてバイオアクティブなターンを固定し、そこにNPFFファーマコフォアをキメラ型で結合させるのは、低分子のフラグメントマージに頼らずμ/κ/NPFFのポリファーマコロジーを実現する巧妙なスキャフォールド設計だ。末梢限局にG蛋白バイアス型μシグナリングを重ねているのも、副作用・乱用リスクを抑える独立したレバーを一つのペプチドに積んでいる点で目を引くが、ステープリングのSAR許容度を見るまでは実用性を判断しにくい。
抗体に着想を得たペプチドがインフルエンザの膜融合機構を標的に
- 抗体の結合様式を模倣するホットスポット中心の計算設計戦略を用い、抗体の主要な結合側鎖をL型ペプチド骨格に移植することで、インフルエンザヘマグルチニンへの結合を再現している。
- 広域中和抗体FI6v3およびCR9114(いずれもヘマグルチニンのステム領域を標的とする)の抗原結合界面から設計の手がかりを得ている。
- 膜融合を引き起こすヘマグルチニンの構造変化を阻害するペプチドの創出を目指しており、抗体に着想を得た構造基盤型インフルエンザ治療薬への道筋を示している。
FI6v3とCR9114からホットスポットを拝借するのは賢い選択で、模倣元の抗体よりコンパクトなL型ペプチドの方が合成・投与ははるかに扱いやすい。ただしステム標的のHA結合分子は逃避変異に対して苦戦してきた歴史があり、初期の膜融合阻害活性だけでなく、ドリフトに対するカバー範囲の持続性こそ、治療応用に期待を寄せる前に答えてほしい問いだ。
Antibody Hotspot-Centric de Novo Design of Peptide Inhibitors of Influenza A Virus Membrane Fusion ↗
全原子受容体認識型深層学習モデル、デノボ・ペプチドバインダー設計を前進させる
- 研究チームは、受容体を全原子レベルで完全に観測可能な構造コンテキストとして扱う幾何学的グラフニューラルネットワーク「REAPS」を開発した。これは主鎖構造のみに依拠する従来のインバースフォールディング手法とは異なるアプローチである。
- 広く使われているインバースフォールディングモデルProteinMPNNとの比較評価では、REAPSは直鎖および大環状ペプチドバインダーの両方において、配列回復率、構造的忠実性、界面の物理化学的特性の面で優れた結果を示した。
- 研究チームはREAPSを構造的ハルシネーション手法と組み合わせ、既知の出発スキャフォールドを必要としない閉ループ型のデノボ探索パイプラインを構築した。
- このパイプラインで得られた候補ペプチドは合成・評価され、ニューロキニン3受容体（NK3R）に対して実験的に機能活性が確認された。
シーケンス回復率やProteinMPNNに対する「構造的忠実性の向上」というベンチマークは結構だが、実際に気になるのは、テンプレートとなる足場なしにREAPSとハルシネーションの閉ループパイプラインがバインダーを生み出せたかどうかだ。これこそ本当の試験であり、機能活性が確認されたNK3Rヒットはそのハードルをクリアしている。 全原子の受容体コンテキストを捉えることは、原理的には主鎖のみの逆フォールディングでは見落とされる側鎖パッキングや水素結合ネットワークを捕捉できるはずで、コンフォーメーションの事前整列がすべてを左右する大環状ペプチド設計で特に重要だ。 このツールを実キャンペーンに組み込む前に知りたいのは、合成されたNK3Rペプチドの実際のヒット率と結合親和性であり、単なる「機能活性」ではない。また、訓練分布外のGPCR様ターゲットでも性能が維持されるのか、自前のベンチマークセットだけで輝くツールなのか。MPNNを完全に置き換える前に、実ターゲットでの試験導入の価値はある。
SELLASのAML免疫療法、第3相REGAL試験は失敗の見通しと報道
- SELLAS Life Sciencesのガルインペピムト-S(GPS)は、WT1を標的とするペプチド免疫療法である。
- 第3相REGAL試験は、2回目の寛解期にある急性骨髄性白血病(AML)患者100人以上を対象に、GPS群と医師選択治療群へ無作為割付し、全生存期間の改善を主要評価項目としている。
- 本試験はイベント駆動型で、最終解析には80件の死亡イベントが必要とされ、報道時点でその基準に近づいているとされる。
- 試験結論の公表は約1年近く遅れている。
- STATニュースの医薬品担当コラムニストAdam Feuersteinの報道によれば、長期化したREGAL試験は失敗に終わる見通しであり、GPSは標準治療に対する生存期間の優位性を示さないと予想されている。
- この結果が確定すれば、SELLASの主力開発プログラムにとって大きな痛手となる。
死亡イベント数の閾値に達するまで、想定より1年近く遅れた——この遅延こそが本当の注目点であり、単なる注釈ではない。イベント駆動型の試験が予定より長くかかって死亡イベント数の閾値に達するというのは、決して良い兆候ではない。治療群で本当に生存期間が延びているなら、イベントの蓄積はむしろ遅くなり、遅延自体が朗報として読めるはずだからだ。REGAL試験が失敗に終わると報じられているのは、異例というより典型的なパターンに当てはまる。これはSELLASの主力プログラムであり、ネガティブな確証的結果はパイプライン上の後退どころか、限られた資金余力と乏しい今後の触媒しか持たない小型バイオテックにとって存続に関わる打撃となりかねない。また、WT1標的ペプチドワクチンというアプローチがAML領域で長年苦戦してきた歴史に、さらに一つの事例を加えることになる——免疫原性を生存ベネフィットへ転換できずにきた複数のスポンサーの轍を踏む形だ。この結果が確認されれば、残るパイプライン価値、資金繰り、資金調達の選択肢について厳しい再評価が避けられないだろう。
A Sellas immunotherapy study, long delayed, will end in failure ↗
新手法STELLAR、長く柔軟なペプチドリガンドのドッキング精度を向上
- 研究者らは、10残基を超える長く非常に柔軟なペプチドやその他のバイオポリマーのドッキングという、既存ツールが苦手としてきた課題に対応する新しいワークフロー「STELLAR」を開発した。
- STELLARは長いリガンドを小さなフラグメントに分割してそれぞれを個別にドッキングし、その後GNINA、RDKit、GROMACSなどの既存ソフトウェアを用いて再構成し、物理的に妥当な全長構造を得る。
- Propediaデータベースおよびタンパク質データバンク(PDB)由来の既知のペプチド-タンパク質複合体で検証したところ、実験的に観察された結合ポーズを高い精度で再現した。
- 他の最先端ドッキング手法と比較して、主にCPUで動作し、リガンド長に対して計算時間が線形にスケールし、実行速度も速く、独自のランキング指標を備えているため、長鎖ポリマーとタンパク質の相互作用のハイスループットスクリーニングに適している。
標準的なドッキングツールへの信頼が切れるのは、だいたい10残基あたりからだ。それを超える鎖はコンフォメーション自由度が大きすぎて、結局は手動で制約をかけるか、諦めるかのどちらかになる。フラグメントに分割して再構築するアプローチは理にかなっていて、ブラックボックスのニューラルネットではなくGNINA/RDKit/GROMACSを使っているので、中間ポーズを実際に確認できるのも良い。CPUのみで線形にスケールするという点が実務上は一番重要で、GPUキューの順番待ちもクラウド代もかからず、ステープルペプチドのライブラリをワークステーションで一晩流せる。多くのML系ドッキングツールはスコアを出すだけで信頼できるランキングの根拠がないが、長鎖リガンド専用のランキング指標があるのは他にはあまり見ない。とはいえPropedia/PDBのベンチマークは既知の複合体であり、結晶構造のポーズを再現できることと、構造未解明の標的に対して新規バインダーを正しくランキングできることは別問題だ。まずは試してみる価値はあるが、鵜呑みにして即採用するのは早計だろう。
STELLAR: A Fragment-Based Docking Workflow for Highly Flexible Long-Chain Biopolymers ↗
血液脳関門を通過するPROTACマクロサイクル、老化脳でDAPK1を選択的に分解
- マクロサイクルペプチドシャトルとPROTAC型分解モジュールを融合させた新たな脳透過性分解分子「BmTAC」が登場した。
- このペプチドシャトルは、加齢に伴い活性化する脳血管内皮細胞のトランスサイトーシス経路を利用し、血液脳関門を効率的に通過して神経細胞まで送達される。
- 分解剤のVHLリガンド部分に化学的な「ケージ」を導入することで、アルツハイマー病病変部に特有の高酸化ストレス環境に触れるまで不活性状態を維持し、脳内の他部位での作用を抑える。
- 活性化後、この化合物はDAPK1の活性化・疾患関連型を選択的に分解する。
- 老化したアルツハイマー病モデルマウスへの全身投与により、活性化DAPK1が減少し、アミロイドβ沈着とタウ過剰リン酸化が軽減され、認知機能が改善した。これは加齢に適応した脳標的タンパク質分解の新戦略を示すものである。
最大の工夫はケージ化されたVHLリガンドだ――酸化ストレス依存的な脱ケージ機構によって、病変組織に到達するまでウォーヘッドはプロドラッグのまま眠る。これが機能すれば、全身投与型PROTACを悩ませてきた末梢毒性問題への突破口になり得る。ただし対照データが見たい。慢性投与で病変外CNS組織でもどの程度脱ケージが漏れるのか、そして『活性化DAPK1』選択性はマウスのコンフォーマー特異的な現象なのか、ヒトプロテオフォームでも成立するのか。マクロサイクルペプチドと低分子の複合体は合成的に過酷だ――SPPS、環化、PROTACとのコンジュゲーション、各工程で収率が削られる。これはスケーラブルな創薬シリーズではなく、あくまで概念実証。固定的なRMT受容体(トランスフェリン、インスリン)ではなく加齢依存的に亢進するトランスサイトーシス経路を狙った点こそ、TfRシャトル型分解剤に対する本当の新規性であり、問題はこの経路が老化モデルだけでなく病期全体で創薬可能かどうかだ。
二官能性ピリジンリンカーによる逐次的・安定なバイオコンジュゲーション技術
- チアントレニウム脱離基とフッ素官能基を単一のピリジン骨格に組み込むことで、アルキルアミン、続いてシステインチオールという2段階の化学選択的カップリングが可能になった。
- 生成するアリール-システイン結合は非キラルで安定であり、可逆的な結合や立体化学的な不均一性といった既存のバイオコンジュゲーション手法の課題を解決する。
- 両方のカップリング段階で高い官能基許容性と化学選択性を示し、複雑なペプチドやタンパク質にも適用可能である。
- このプラットフォームは、後期段階でのペプチド多様化やステープリング、部位選択的なタンパク質修飾に応用された。
- さらに、HER2標的抗体薬物複合体(ADC)MRG002のアナログを薬物抗体比を調整可能な形で構築し、従来のリンカー化学と比べて血清中でのペイロード保持性が向上することが示された。
マレイミド-システイン結合の弱点は今さら言うまでもない——レトロマイケル反応でペイロードが血中に漏れ出し、DARもスペック通りには安定しない。今回のピリジン/チアントレニウム二官能性骨格はそこを正面から突いている。生成するアリールチオエーテルは非キラルかつ加水分解に強く、ジアステレオマー混合物にも血清チオールとのリンカー交換にも悩まされない。 アミンカップリングを先に、システインを後に、同一のハンドルから逐次的に化学選択的に行える点は、単なるNHSエステル化学の焼き直しではなく、直交的なペイロード/タグ導入にとって実用的な前進だ。 注目すべきは、ペプチドステープリングのデモで終わらせず、MRG002のHER2 ADCアナログをDAR調整可能な形で構築し、従来のリンカー化学より血清中ペイロード保持性が向上したことを示した点——これはアカデミックな興味の域を脱し、実際に試してみたくなる根拠になる。チアントレニウム試薬のスケールアップとコストが、GMPラインでマレイミドを置き換えられるかどうかを左右するだろう。
環状ペプチドPROTAC、HIF-1αを分解 ― 強い低酸素下では限界も
- VHLリクルート型リガンドと可変長リンカーを組み込んだ独自の二官能性アミノ酸を、固相ペプチド合成(SPPS)の過程で直接導入する手法を確立。従来のPEG系リンカーに代わるアプローチとして位置づけられる。
- SICLOPPS由来のHIF-1阻害環状ペプチドをウォーヘッドとして用い、VHLと生産的な三者複合体を形成する環状ペプチドPROTAC(CP-PROTAC)を構築。
- これらの分解誘導剤は複数のがん細胞株でHIF-1αを低下させ、低酸素応答シグナルを抑制した。
- 分解活性は酸素濃度に依存し、中程度の低酸素下では良好だが、より強い低酸素下では大きく低下した。ただしこの条件でも化合物自体はHIF-1αへの結合・分解標識能を保っていた。
- 活性低下の原因は結合の失敗ではなく速度論的なミスマッチにあり、HIF-1αの再合成速度が分解速度を上回ることが判明した。これは急速に再合成されるタンパク質に対するPROTACの効力に一般的な限界があることを示す。
VHLリガンドとリンカーを二官能性アミノ酸に組み込んでSPPSに直接乗せる発想は、環状ペプチド分解誘導体をいじるたびに頭を悩ませてきたPEG系リンカーのコンジュゲーション工程を丸ごと省ける点で地味に効いてくる——リンカーSARが別工程の縮合反応ではなく、合成サイクルの中の一変数になる。SICLOPPS由来のウォーヘッドが転写因子の表面を小分子より掴みやすく捉えている点も、既存のケミオタイプとの比較では環状ペプチド側に分がある証拠として読める。ただ自分の研究に照らして一番引っかかるのは低酸素の落ち込みだ——三者複合体は形成され、HIF-1αも標識されているのに分解が追いつかない。これはVHLウォーヘッドを最適化して直る結合の問題ではなく、ターンオーバー速度の問題であり、再合成が速い標的を狙うPROTAC設計全般に不都合な事実を突きつけている。
Cyclic Peptide PROTACs Restore VHL-Mediated HIF-1α Degradation in Hypoxia ↗
SuFExクリック反応でDNAコード化マクロ環状ペプチドライブラリーを効率化
- DNAエンコードライブラリー(DEL)は、超大規模なマクロ環状ペプチド集団をスクリーニングして創薬のヒット化合物を見つける手法だが、効率的なDNA上での環化反応が課題だった。
- 新たなDNA上マクロ環化法は、硫黄(VI)フッ化物交換(SuFEx)というクリック型の高速反応を利用してペプチド環をDNAタグ上で直接閉環する。
- この設計では、フェノール基とアリールスルホニルフルオリド基を1本のDNA標識ペプチド内に組み込み、両基が分子内で反応するよう配置している。
- 塩基性水系緩衝液に溶解するだけで、触媒や過酷な条件なしに迅速かつ高転化率の環化反応が進行する。
- この手法により、超大規模なDNAエンコード化マクロ環状ペプチドライブラリーを効率よく高収率で構築でき、DELベースのヒット探索に利用できる化学空間が広がる。
オンDNA化学は、優れたクリック反応が消えていく場所だ——CuAACは銅を使うのでバーコードが傷むし、多くのカップリング反応はトランケーション副生成物を生み、それをHPLCで何週間も追いかける羽目になる。SuFExはこの制約を本当に満たしている。金属も、カップリング試薬も要らず、フェノールとArSO2Fが塩基性水溶液中で勝手に反応するだけ。DEL合成において"クリック"反応がようやく名前通りの働きをした、という感じだ。触媒なしで高転化率というのは、QCが退屈になるということでもある——良い意味で。トランケーション体や未環化体が混入していないプールなら、下流で拾うヒットはノイズではなく本物のシグナルである可能性が高い。マクロサイクリックペプチドは低分子とバイオ医薬品の中間という魅力的なケミカルスペースを占めるが、クリーンな環化ステップがあってこそ、質を落とさずに多様性を拡張できる。地味だが、こういう手法上のブレイクスルーが次世代のDELライブラリーを静かに解放していくのだと思う。
SuFEx Cyclization Enables DNA-Encoded Macrocyclic Peptide Libraries for Drug Discovery ↗
TwoStep Therapeutics、抗体ADCに代わるペプチド薬物複合体で6250万ドル調達とFDA治験薬承認を獲得
- TwoStep Therapeuticsは2026年9月10日、超過応募となったシリーズAで6250万ドルを調達したと発表した。同時に主力候補TS-104の治験薬(IND)申請がFDAの承認を受けたことも明らかにした。同社は2024年設立のスタンフォード大学発スピンオフである。
- 今回のラウンドはInsight PartnersとMedical Excellence Capitalが主導し、製薬系コーポレートベンチャーキャピタルのM Ventures(独メルクKGaAの投資部門)とPfizer Venturesが共同主導した。既存投資家のNFX、2048 Ventures、スタンフォード大学も参加し、累計調達額は7120万ドルとなった。
- TS-104は、固形がんに関連する5種類のインテグリンに結合するよう設計された多特異性ペプチド(polyspecific integrin-binding peptide)に、複数の承認済み抗体薬物複合体(ADC)でも使われる細胞毒性ペイロードMMAEを結合させた、ファーストインクラスの多特異性ペプチド薬物複合体(PDC)である。
- 同社はこのペプチドベースのプラットフォームを、固形がんの標的に到達する手段として抗体ベースのADCに代わる選択肢と位置付けている。
- 今回のIND承認により、ヒトを対象とした初のフェーズ1試験への道が開かれ、患者登録は年内に開始される見込みである。
PDCは、ADCと同じMMAEペイロードを、より小さく組織浸透性の高い運搬体に載せることで、低コストかつ固形がんへの到達性で優位に立とうとしている。これは現在腫瘍領域のディール市場を席巻するADCフランチャイズへの正面からの挑戦だ。 注目すべきは調達額よりも投資家の顔ぶれだ。M VenturesとPfizer Venturesが単なる出資でなく共同主導した点は、ADC資産を抱える大手製薬2社が自社フランチャイズへの保険として、あるいは将来の提携・買収候補として、この未実証モダリティを早期に見極めようとしているサインと読める。設立から2年でのオーバーサブスクライブ達成とIND承認という速さは、このコンジュゲートクラスへの強い確信を示すが、提携論が現実味を帯びるかはフェーズ1の忍容性データ次第だろう。
Exclusive: Cancer biotech TwoStep gets $62.5M to take twist on ADCs into clinic ↗
二環ペプチドライブラリーから、難攻不落の受容体Siglec-7を狙う初の非糖鎖型阻害剤が誕生
- ファージディスプレイペプチドを化学的に二つの環へと固定した「二環式遺伝子コード化ライブラリー(BiGEL)」を用いて、小分子での阻害が極めて難しいとされる糖鎖結合型免疫受容体Siglec-7の阻害剤探索が行われた。
- Siglec-7に対するパニングを次世代シーケンシングで解析して数百の候補配列を抽出し、その一部を表面プラズモン共鳴で結合を確認、競合ELISAでSiglec-7とGD3の相互作用を阻害する機能を持つことを検証した。機械学習モデルも配列データから同等の活性を持つ追加の阻害剤を見いだした。
- 構造活性相関の検討から、配列だけでなく二環構造そのものが活性発現に不可欠であることが判明し、NMR解析では最適化リードの一つが糖鎖結合の主要ドメインとは別の部位に結合していることが示され、アロステリックな作用機序が示唆された。
- 細胞を用いた多価結合アッセイではSiglec-7への結合が確認された一方、受容体を持たない細胞への非特異的な結合も顕著にみられ、今後の選択性改善が課題として残された。
何より面白いのはアロステリック部位のほうだ——二環ペプチドが、誰もが糖鎖認識ドメインしか狙えないと思い込んでいた標的に対して、正規の糖鎖結合ポケットとは別の場所に結合している。これはSiglec-7にとって本当にワクワクする話で、シアル酸と直接競合する従来のアプローチとはまったく違うSARの方向性が開ける。ただ、細胞アッセイで見られた非特異的結合は、特定のリードに肩入れする前にきちんと解決してほしい点だ。多価性による見かけのアビディティが、実は平凡なコア親和性を覆い隠している可能性があり、それは後工程でプログラムを潰しかねない典型的なアーティファクトだ。二環ペプチドという化学クラス自体には賭ける価値がある——合成しやすく、反復的なSARに耐えうる化学的安定性を持ち、DEL由来の低分子のように平坦で浅いトポロジーに苦しめられることもない。