2026-10-22 每日摘要

吸入型激酶抑制剂成败取决于肺内滞留与全身清除的平衡,从一开始就围绕这点设计,比改造全身给药化合物更对路。我会留意溶酶体捕获和黏液纤毛清除,这些体外ADME很难体现。DDR在纤维化中的生物学很有说服力,但仍是等待临床验证的靶点。

CDK7在400多种激酶上结果干净实属少见,这一领域的共价抑制剂过去多依赖THZ类弹头。非共价、又有口服暴露的大环,正是我愿意拿来做转录依赖型适应症的特征。悬而未决的是靶点毒性:激酶间的选择性,并不能让你避开CDK7在正常转录中的作用。

比p38再往上游一级,是绕开第一代抑制剂因选择性而折戟这一问题的合理思路。对UC来说,口服、可降低TNF的小分子与注射生物制剂是真正不同的选项。我担心的是别构口袋:非ATP位点激酶结合剂的SAR往往陡峭、种属差异也大,应尽早确认人源蛋白上的数据。

单价降解剂的好处是保留普通抑制剂的分子量与渗透性。但富马酸酯手柄本身是半胱氨酸反应基团,RNF126是否就是全部机制,我想先看全蛋白组范围的反应性数据再下结论。不过若该手柄能迁移到其他激酶骨架,对手头已有的抑制剂系列来说,这是个低成本、值得一试的办法。

E2酶长期被视为难成药靶点,有晶体结构支持的共价系列因此本身就是一步进展。设计上的亮点是把第二个半胱氨酸的结合“调掉”,这正是称其为探针前必须做的事。接下来我想知道它对UBE2D家族其他成员的表现,毕竟活性位点半胱氨酸高度保守,选择性才是难点。

恶心呕吐源自PDE4D抑制,因此把选择性从约9倍提到1000倍以上,正是值得追求的优化方向。B与D亚型的口袋差异极小,我很想知道它的结合模式。至于是否值得兴奋,还得等看到博来霉素模型中治疗性给药的结果。