非ATP竞争性MKK3调节剂在小鼠结肠炎模型中抑制TNF-α
- ATP竞争性p38抑制剂因激酶组选择性差等原因在临床失败,作者转而通过非ATP竞争性口袋靶向上游激酶MKK3。
- 先导化合物(R)-48抑制TNF-α产生,口服生物利用度高,在小鼠溃疡性结肠炎模型中呈剂量依赖效果并有清晰的PK/PD关系。
- 研究还借助HDX-MS等生物物理数据探讨化合物与MKK3的结合方式。
💡 要点
比p38再往上游一级,是绕开第一代抑制剂因选择性而折戟这一问题的合理思路。对UC来说,口服、可降低TNF的小分子与注射生物制剂是真正不同的选项。我担心的是别构口袋:非ATP位点激酶结合剂的SAR往往陡峭、种属差异也大,应尽早确认人源蛋白上的数据。