今日科学类8篇:靶向L2口袋的HDAC6抑制剂、用于胰腺炎的STING抑制剂、源自艾曲泊帕的TFEB抑制剂、抗结核MprB抗毒力苯并噻吩、微管蛋白/HDAC8双靶点抑制剂、靶向PDIA3的抗病毒药、类肽DEL文库,以及抗HCV的PI4KIIIβ/HDAC双靶点抑制剂。行业新闻1条:Neurocrine的Vykat XR安全性疑虑。
2026-10-12 · ⚗️MprB (Mtb sensor histidine kinase) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 早期苗头化合物BTP15通过抑制MprB阻断吞噬体逃逸,保护宿主细胞免受结核杆菌诱导的死亡,但药代性质差。
- 新的苯并噻吩类似物在MprB抑制、微粒体稳定性、毒性以及THP-1和MRC-5细胞的离体效果上进行了筛选。
- 该策略阻断毒力而非直接杀菌,可能降低耐药选择压力。
💡 要点抗毒力策略在纸面上很吸引人,但难点在于没有杀菌读数时如何证明有效。BTP15的问题是药代,所以我最关注稳定性改善能否转化为体内暴露,以及感染细胞中MprB的靶点结合是否被清晰证实。
Antivirulence Benzothiophenes Inhibit Intracellular Mycobacterium tuberculosis by Targeting the Sensor Histidine Kinase MprB ↗
2026-10-12 · ⚗️TFEB (transcription factor) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- TFEB是长期被视为“不可成药”的转录因子,研究从兼具TFEB抑制活性和Tpo-R激动活性的艾曲泊帕出发。
- 经构效关系优化得到DCL1191,可结合TFEB并破坏其与DNA的结合,对Tpo-R和MITF活性较低;建模与定点突变支持其结合模式。
- 它抑制TFEB靶基因转录、阻断自噬流,口服生物利用度良好,在自噬过度活化的胶质母细胞瘤细胞中有活性。
💡 要点从已上市药物的已知脱靶活性切入转录因子很聪明,因为能继承类药性质。真正的考验是MITF/TFE3家族:若对近缘旁系同源物的选择性成立,这就是真正的工具化合物,而不是又一个带自噬标签的细胞毒物。
Development of DCL1191 as a Potent, Selective and Orally Bioavailable Inhibitor for Autophagy-Associated Transcription Factor EB (TFEB) ↗
2026-10-12 · ⚗️HDAC6 · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 基于早期化合物与斑马鱼HDAC6催化结构域的X射线结构,设计了第二代HDAC6抑制剂。
- 两个先导化合物的共晶结构显示其与L2环的S531相互作用;细胞中乙酰化微管蛋白升高,而组蛋白乙酰化无明显变化。
- 其中一个化合物通过激活促自噬通路降低A549细胞在2D和3D培养中的活力,并影响相分离行为。
💡 要点想要同工酶选择性,L2环是最直接的抓手:CD2口袋保守,而这个环并不保守。乙酰化微管蛋白上升而组蛋白不变,正是我在相信选择性之前想看到的读数。不过在认可自噬机制之前,我还是想看到完整的HDAC谱和药代数据。
Structure-Based Design of HDAC6 Inhibitors Targeting the L2 Pocket: Modulating Autophagy and Liquid−Liquid Phase Separation in Lung Cancer ↗
2026-10-12 · ⚗️PDIA3 (host ER oxidoreductase) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- PDIA3是参与糖基化病毒包膜蛋白折叠的内质网氧化还原酶,是尚未充分探索的宿主抗病毒靶点。
- 以AV22为代表的新型N-羟基吲哚-2-甲酰胺类化合物抑制PDIA3,对主要人类呼吸道病毒具有广谱活性。
- 在冠状病毒感染细胞中,AV22使非感染性病毒颗粒释放增加,并降低刺突蛋白的二硫键形成。
💡 要点靶向宿主的抗病毒药能回避耐药,但成败取决于治疗窗口,因为PDIA3在未感染细胞中也有真实功能。N-羟基本身也是我的警示点:金属结合和代谢缺陷都可能出问题。我会先看细胞毒性安全边际和微粒体稳定性。
Development of N-Hydroxyindole-2-Carboxamides as New Host-Targeted Broad-Spectrum Antiviral Agents Against Human Respiratory Viruses ↗
2026-10-12 · ⚗️DNA-encoded library (peptide-like) · ACS Medicinal Chemistry Letters (ACS)
- 构建了三轮合成、含403,200个化合物的类肽DEL,并利用4,774种商品化氨基酸的化学空间模型寻找代表性不足的构建模块。
- 针对三个靶点进行亲和筛选以比较文库性能。
- 针对碳酸酐酶II的筛选回收了已知的磺酰胺药效团,支持了计算辅助设计思路。
💡 要点在CA II上回收磺酰胺只是预期中的合理性检验,并不能证明覆盖了类先导化合物空间。类肽DEL常给出体积大、极性强的命中,所以我更看重脱离DNA后有多少选中化合物落在可用的性质空间,以及另外两个靶点的表现。
Design, Synthesis, and Comparative Selection Analysis of a Chemically Diverse Peptide-Like DNA-Encoded Library ↗
2026-10-12 · ⚗️PI4KIIIβ / HDAC · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 丙肝中直接抗病毒药的耐药仍是问题,而同时抑制宿主因子PI4KIIIβ与HDAC此前未见报道。
- 设计、合成并评价了一系列噻唑酰胺类双靶点抑制剂。
- 先导化合物对两个靶点均有强酶抑制作用,并表现出抗HCV活性。
💡 要点DAA已能治愈大多数患者,宿主靶向的HCV药在商业上很难自圆其说,而PI4KIIIβ/HDAC双靶点还会增加毒性风险。我把它看作多靶点设计的一次好练习,但在认定治疗窗口真实之前,需要看到细胞毒性和激酶选择性数据。
Discovery of Thiazolamide-based PI4KIIIβ/HDAC Dual Inhibitors with Potent Activity against Hepatitis C Virus ↗
2026-10-12 · ⚗️STING · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 通过构效关系研究发现D4,可直接结合STING,抑制其寡聚化及下游TBK1/IRF3信号。
- 在巨噬细胞中恢复吞噬、自噬流和线粒体功能,并抑制NLRP3相关的细胞焦亡。
- D4口服暴露良好,高剂量耐受,在雨蛙素/LPS模型中减轻胰腺损伤和酶水平;敲低STING得到类似保护。
💡 要点多数STING项目是为肿瘤找激动剂,而用口服抑制剂治疗急性炎症则是另一种思路。敲低能复现表型,在机制上令人放心,但STING配体口袋的种属差异出了名地大,我想知道它在不同物种中的表现,以及患者的急性期给药窗口是否现实。
Discovery of Novel STING Inhibitors for the Treatment of Severe Acute Pancreatitis ↗
2026-10-12 · ⚗️Tubulin / HDAC8 · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 将天然产物millepachine与HDAC抑制剂关键药效团融合,构建微管蛋白/HDAC双靶点抑制剂。
- 先导化合物6对12种癌细胞系具有广谱抗增殖活性,抑制微管蛋白聚合和HDAC8,对HDAC8相对HDAC1、4、6具有选择性。
- 在卵巢癌异种移植模型中抑制肿瘤生长,安全性良好。
💡 要点HDAC8比常见的HDAC6/I类选择更少人涉足,与微管蛋白结合剂搭配在机制上也说得通。我担心的是双靶点杂合分子的老问题:两种活性很少同步提升,所以我想看到证据表明体内效果不仅来自微管蛋白一端,HDAC8抑制也有贡献。
Discovery of a Novel Dual Inhibitor Targeting Tubulin and Histone Deacetylase 8 for Treatment of the Ovarian Cancer ↗