今日科学类8篇:BCL6 PROTAC、可入脑的MTA协同型PRMT5抑制剂、BAX抑制剂、口服SLC6A19抑制剂、Elevenostat探针验证、NaV1.7探针、Tau-LRP1筛选以及共价有丝分裂抑制剂。行业新闻5篇:罗氏–Rona、Zealand–Generate、吉利德–Vir、辉瑞–Enodia和Verastem的KRAS G12D数据。
2026-10-15 · ⚗️Mitotic spindle assembly (covalent cysteine-reactive library) · bioRxiv
- 研究建立了基于细胞的高内涵成像筛选,用以捕捉早期纺锤体组装缺陷。
- 在含3,520个半胱氨酸反应性化合物的库中,筛得一个微管解聚剂、一个纺锤体定位干扰剂,以及影响纺锤体结构和染色体排列的化合物。
- 其中两个化合物引起有丝分裂阻滞并降低癌细胞活力(预印本,尚未经同行评议)。
💡 要点用共价化合物库做表型筛选,是找到靶点导向方法发现不了的化学型的合理途径。弱点在于靶点解卷积:在半胱氨酸靶点明确之前,微管解聚剂很可能只是又一个微管蛋白结合剂。真正值得关注的是非微管蛋白类的苗头。
Identification of Cysteine-Reactive Early Mitotic Inhibitors ↗
2026-10-15 · ⚗️HDAC11 / HDAC6 (chemical probe validation) · ACS Chemical Biology (ACS)
- 用重组HDAC亚型和两种正交的HDAC11检测方法重新评估Elevenostat(JB3-22),发现其对HDAC11的抑制很弱。
- HDAC1–11全谱分析显示,它对HDAC6、HDAC10及I类酶的抑制强得多,HDAC11反而最不敏感。
- 细胞中的微管蛋白和组蛋白乙酰化升高及活力下降与HDAC6和I类酶被抑制相符,因此依据该化合物得出的HDAC11结论需要重新审视。
💡 要点这是不起眼却很有价值的一类论文:被当作HDAC11工具的化合物,其实对HDAC6作用最强。凡是用Elevenostat报道的表型,现在都面临归因问题。在把抑制剂当探针使用前,必须有全谱选择性数据和配对的无活性对照,这个案例正是教训。
Elevenostat Is an HDAC6/Class I-Biased Multi-HDAC Inhibitor Rather than an HDAC11-Selective Chemical Probe ↗
2026-10-15 · ⚗️NaV1.7 (voltage-gated sodium channel) · ACS Medicinal Chemistry Letters (ACS)
- 自动膜片钳筛选流程刻意降低经典局麻药孔道结合剂的优先级,由此发现氨基嘧啶苗头并优化为化合物6。
- 化合物6兼具均衡的静息态与失活态活性、对NaV1.5的选择性,以及包含NaV1.1的类河豚毒素亚型谱。
- 构效关系表明氨基嘧啶母核和亚甲基连接的苯胺是决定该特征的关键。
💡 要点状态依赖性是NaV1.7项目屡在临床失败的主要嫌疑之一,能同等阻断静息态和失活态的探针正好用来检验这一假设。NaV1.1活性提示癫痫相关风险,在过度解读该谱型之前,我想先看到结合位点的确认。
A Nontoxin Aminopyrimidine Probe for Near State-Independent Na V 1.7 Inhibition ↗
2026-10-14 · ⚗️BAX (apoptosis regulator) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 虚拟筛选提示包括达可替尼和吉非替尼类骨架在内的EGFR抑制剂可能结合BAX。
- 系统结构修饰建立了BAX抑制的初步构效关系,并显著降低了EGFR激酶活性。
- 该系列在体外、细胞及iPSC来源的脑类器官中均表现出更好的BAX抑制作用,且具备类药性质。
💡 要点直接抑制BAX这类执行蛋白很难,从优势激酶骨架起步是务实之选。关键在于EGFR活性是否真的去除干净:仍能抑制激酶的细胞保护剂难以成为合格的神经保护药。我希望看到BAX直接结合的正交证据,以及更广的激酶谱筛查。
Discovery of Anti-apoptotic BAX Inhibitors ↗
2026-10-14 · ⚗️BCL6 (CRBN-based PROTAC) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 从BCL6配体BI-3802出发进行骨架跃迁,得到全新的三环氧嗪并喹啉酮结合骨架。
- 经连接子与CRBN招募基团优化的化合物15,以CRBN和蛋白酶体依赖的方式快速、高效地降解BCL6。
- 它强力抑制BCL6依赖的DLBCL细胞增殖,口服给药可抑制OCI-LY1异种移植瘤生长,且无明显毒性。
💡 要点BI-3802靠聚合诱导降解,机制特殊,因此在全新三环母核上做常规CRBN型PROTAC,为清除BCL6提供了另一条路径。最关键的是口服有效;我想知道分子大小与渗透性是如何平衡的,以及降解深度在OCI-LY1之外的细胞系中是否同样对应肿瘤反应。
Discovery of Tricyclic Oxazinoquinolinone-Based BCL6 PROTAC Degraders with Potent Activity Against Diffuse Large B-Cell Lymphoma ↗
2026-10-14 · ⚗️PRMT5 (MTA-cooperative inhibitor) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 通过基于结构的设计与多参数优化,得到对MTAP缺失细胞相对野生型具有高选择性的三环酰胺GTA182。
- 低外排和优化的理化性质使游离脑内浓度达到有效范围。
- 口服给药在MTAP缺失异种移植和原位胶质母细胞瘤模型中引起肿瘤消退;I期数据显示耐受良好并有颅内肿瘤缩小。
💡 要点MTA协同型PRMT5抑制剂赛道拥挤,脑内暴露量才是真正的差异点:胶质母细胞瘤中MTAP缺失很常见,而多数竞品无法到达肿瘤。药物化学论文里附带临床数据并不多见。接下来我会关注该类药物常见的血液学安全性,以及颅内疗效在多大程度上由游离药物浓度解释。
Discovery of GTA182, a Novel CNS-Active Tricyclic Amide MTA-Cooperative PRMT5 Inhibitor for MTAP -Deleted Cancers ↗
2026-10-14 · ⚗️SLC6A19 (amino acid transporter) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 针对SLC6A19/cinromide冷冻电镜结构中的变构口袋进行虚拟筛选,获得起始苗头化合物。
- 另一冷冻电镜结构揭示了部分重叠的第二口袋,据此设计融合类似物,得到高效、选择性好、口服可用的化合物20。
- 化合物20对小鼠SLC6A19的活性弱于非人灵长类,但口服给药能剂量依赖地增加尿氨基酸排泄。
💡 要点膜转运蛋白很少有如此干净的结构驱动设计案例:两个冷冻电镜口袋、一个融合系列,再用简单的尿液指标验证体内药效。小鼠活性下降会给药效模型带来麻烦,而灵长类活性得以保留令人放心。下一步我想了解氨基酸耗竭方面的安全窗口。
Structure-Guided Discovery of Orally Bioavailable Allosteric SLC6A19 Inhibitors that Promote Urinary Amino Acid Excretion In Vivo ↗
2026-10-13 · ⚗️Tau–LRP1 protein–protein interaction · ACS Chemical Biology (ACS)
- 团队以纯化的LRP1配体结合结构域4为核心,建立了荧光偏振、分裂荧光素酶和TR-FRET组成的定量检测体系。
- tau、RAP和一种肽配体竞争重叠的结合位点,各检测形式下亲和力均在纳摩尔范围。
- 基于该平台的筛选发现了抑制该相互作用的小分子,为阻断tau摄取与扩散提供起点。
💡 要点与受体胞外域的蛋白–蛋白相互作用是难成药靶点,用三种正交检测剔除假阳性的做法很恰当。在苗头化合物于细胞tau摄取实验中显示活性、并且不对ApoE等LRP1其他配体造成广泛影响之前,我会保持谨慎。
High-Throughput Screening Identifies Small-Molecule Inhibitors of the Tau-LRP1 Interaction ↗
2026-10-15 · 🏢Clinical data update · STAT News · Verastem Oncology
- Verastem公布了其KRAS G12D抑制剂的早期结果,该药正在包括转移性胰腺癌在内的200多名晚期实体瘤患者中研究。
- 其他报道称其在胰腺癌、结直肠癌和肺癌中显示抗肿瘤活性,安全性可控。
- 本摘要基于STAT付费文章的公开导语和二手报道,细节有限。
💡 要点胰腺癌中的KRAS G12D是继G12C之后最大的空白领域,早期有活性且肝脏安全性良好,正是业界期待看到的。竞争的关键在于相对包括大药企在内的其他G12D项目,疗效能否持久。注册导向的II期试验和快速通道资格让Verastem路径可信,但单臂早期数据容易显得乐观。
STAT+: Verastem’s KRAS inhibitor shows promise in pancreatic cancer ↗
2026-10-14 · 🏢Licensing / collaboration · Fierce Biotech · Gilead / Vir Biotechnology
- Vir将基于双掩蔽PRO-XTEN平台,针对实体瘤抗原发现、设计并优化三款T细胞接合器;吉利德拥有指定候选物的独家权利,并负责后续开发和商业化。
- Vir将获得9000万美元首付款(6500万美元现金加2500万美元股权投资),以及4500万美元近期临床前里程碑款。
- 后续还可能获得最高17.4亿美元的开发、注册及销售里程碑款和分级特许权使用费。
💡 要点继Merus、Ouro之后,这已是吉利德短期内第三笔T细胞接合器相关交易,其战略重心明显落在面向实体瘤的掩蔽式、条件激活TCE。对Vir而言,这是今年第二笔平台交易,非稀释性资金可用于自家管线;股权溢价体现了吉利德的诚意。但临床前阶段风险依然很高。
Vir CEO sees ‘opportunity to do more deals’ after striking $1.9B Gilead pact for dual-masked TCEs ↗
2026-10-14 · 🏢Research collaboration · Fierce Biotech · Zealand Pharma / Generate Biomedicines
- Generate将用AI平台设计面向肥胖及代谢疾病的多特异性蛋白,并主导研究直至确定先导候选物。
- 之后由Zealand负责临床开发、注册申报和商业化,起步为两个项目,并有第三个项目的选择权。
- 据报道条款为:首付款3000万美元、早期临床前里程碑最高3500万美元、里程碑款总额近12亿美元,另有分级特许权使用费。
💡 要点Zealand的肥胖症资产已与罗氏、勃林格殷格翰合作,这次以较低首付押注第三种模式——AI设计的生物药。结构上,先导物出现之前的风险由Generate承担。对Generate而言,这是继诺华、安进之后又一次大药企背书,但多特异性分子在肥胖症领域尚无临床验证。
Zealand inks $1.2B Generate pact to add multispecific proteins to obesity pipeline ↗
2026-10-13 · 🏢Licensing / collaboration · Fierce Biotech · Pfizer / Enodia Therapeutics
- Enodia将利用其平台针对多个靶点发现并开发Sec61抑制剂,辉瑞负责临床、生产、注册及商业化。
- 首付款未披露;研发和销售里程碑款可使总额超过5亿美元,另有分级特许权使用费。
- 此前礼来已与Gate Bioscience在同一Sec61领域达成合作,据报道价值约8.7亿美元。
💡 要点Sec61是核心转位子,是难靶点:化学必须只阻断疾病相关蛋白而避免普遍毒性。一周内两家大药企相继入场,暗示非公开的选择性数据相当有说服力。但首付款和靶点都未披露,真实信号仍然偏弱。值得关注两家公司各自瞄准哪些客户蛋白。
Pfizer pens $500M Enodia pact to join Lilly in emerging protein degrader field ↗
2026-10-13 · 🏢Licensing deal · Fierce Biotech · Roche / Rona Therapeutics
- 罗氏获得Rona Therapeutics靶向ALK7、用于肥胖症的在研RNAi候选药的独家许可。
- 条款为:首付款及近期里程碑款最高1亿美元,另有最高10.6亿美元的长期里程碑款及分级特许权使用费。
- 项目代号和研发阶段均未披露。
💡 要点继GSK此前与SiranBio达成交易之后,ALK7成为RNAi减重领域的第二个热门靶点。罗氏想跻身肥胖症市场前三,这笔交易首付低、里程碑后置,是低成本地充实管线。这也是罗氏自8月底以来的第五笔中国合作,说明定价合理的早期资产仍多在中国。
Roche inks $1.2B deal with China's Rona to enter emerging ALK7 obesity race ↗