2026-10-17 每日摘要

对于偏向性可能干扰药理的受体,同时用Gq和β-arrestin读数是正确做法。溶解度与CYP的修复读起来是扎实的优化故事,而不是运气命中。MRGPRX2赛道拥挤,真正的差异将取决于人体暴露,以及这个人源特异受体上动物替代实验的可转化性。

利用Cdc42所没有的序列延伸来换取选择性,正是攻克保守GTP酶的思路。但特康唑是改用途的唑类药物,作为起点并不理想,单靠BRET信号下降也不能证明口袋结合。我想看到N端残基突变和生物物理结合数据,才会认为得到了验证。

中枢暴露与活性通常此消彼长,所以有晶体学证据表明同一个极性或碱性基团可以兼得两者,很有价值。盐桥加卤素的组合是我可以直接拿到自己激酶系列上试的具体设计规则。不过文中没有涉及外排和脑内游离浓度,而这才决定患者中能否起效。

迄今所有CRBN药物都结合同一个正构口袋,因此能控制开/闭开关的共价把手确实是新旋钮。泛抑制剂是解析降解剂机制、挽救脱靶降解的绝佳工具。一个能向两个方向推动的位点,也意味着同一口袋里可能藏着增强降解的配体。这是预印本,仍需等待同行评审。

异羟肟酸很难在亚型间分得干净,这里由体积较大的金刚烷帽承担选择性,最值得追:说明HDAC11的狭窄通道对帽区大小比锌结合基团的微调更敏感。考虑到近期关于HDAC11工具化合物可靠性的争论,我还想看到动力学亚型筛选和细胞内靶点结合数据,再相信其药效结论。

我欣赏的是这种严谨:细胞内全激酶组选择性图谱、坦率指出CDK11与PIKfyve的短板,再加上结构匹配的无活性对照。在从纤毛形成表型中解读生物学之前,探针就应该是这个样子。我会先检验CDK11的重叠,用另一骨架的探针做正交验证。