靶向cereblon隐蔽Cys287的共价配体将E3连接酶锁定在开放态,阻断IMiD驱动的降解
- 半胱氨酸导向的化学蛋白质组筛选发现了结合Cys287的共价配体,该变构口袋远离沙利度胺结合位点。
- 先导化合物VVD-105917可广泛阻断IMiD和CELMoD驱动的新底物降解。
- 冷冻电镜显示它将cereblon锁定在开放的无活性构象,且与配体加入顺序有关;同一位点此前报道的配体反而促进闭合,说明该口袋的作用方向可以反转。
💡 要点
迄今所有CRBN药物都结合同一个正构口袋,因此能控制开/闭开关的共价把手确实是新旋钮。泛抑制剂是解析降解剂机制、挽救脱靶降解的绝佳工具。一个能向两个方向推动的位点,也意味着同一口袋里可能藏着增强降解的配体。这是预印本,仍需等待同行评审。
Allosteric covalent inhibition of cereblon through cryptic cysteine targeting ↗