今日科学8条:Hsp90β选择性抑制剂、DEL来源的MAGL抑制剂、DNMT1 PROTAC、HDAC2选择性抑制剂、ENPP1抑制剂、可入脑的秋水仙碱位点配体、强化学习片段设计、QPCT/L抑制剂。行业新闻2条:ArriVent三期未达主要终点、argenx干燥综合征三期失败。
2026-10-08 · ⚗️Tubulin (colchicine-binding site) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 脑肿瘤领域获批的可透脑口服药只有替莫唑胺和沃拉西地尼(vorasidenib),因此需要新的入脑选择。
- SAR研究得到一类高度入脑的微管蛋白配体;共晶结构证实其结合秋水仙碱位点,且微管蛋白βT7和αT5环相对秋水仙碱结合状态发生翻转。
- SAR显示取代基变化非常敏感、必需结构单元很少,最终选出化合物40作为临床候选。
💡 要点真正能穿过血脑屏障的微管蛋白结合剂,往往折在P-gp外排或神经毒性上,所以这个脑暴露高、SAR很紧凑的系列值得关注。βT7/αT5环翻转提示了一种结合模式,值得拿自己的秋水仙碱位点骨架去重新对接。长期给药的神经毒性仍是悬而未决的问题。
Discovery and Optimization of a Novel Brain-Penetrant Colchicine-Binding Site Ligand for Treatment of Glioma ↗
2026-10-08 · ⚗️DNMT1 (PROTAC degrader) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- DNMT1通过催化和非催化两种机制促进纤维化,因此团队以DC-517为起点设计PROTAC降解剂,力求同时阻断两者。
- 先导化合物B7经泛素–蛋白酶体途径降解DNMT1,降低整体DNA甲基化,并在体外抑制促纤维化反应。
- 在体内,B7降低了DNMT1水平并减轻肝纤维化,表现为胶原沉积减少、肝功能改善。
💡 要点DNMT1是“降解优于抑制”的典型:活性位点抑制剂碰不到它的支架功能。我担心的是肝脏选择性,以及在增殖组织中清除一个必需的维持型甲基转移酶会怎样——纤维化模型对这两点都比较宽容。
Discovery of Potent, Selective DNMT1 PROTAC Degraders: Simultaneous Blockade of Catalytic and Non-Catalytic Functions for Liver Fibrosis Therapy ↗
2026-10-08 · ⚗️ENPP1 (cGAMP hydrolase, STING pathway) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- ENPP1在肿瘤微环境中水解cGAMP,从而削弱STING介导的抗肿瘤免疫。
- 受磷酸酯类抑制剂STF-1084启发,团队设计了以硼酸为锌结合基团的非核苷类抑制剂,得到在不同pH下仍保持强效的化合物36。
- 化合物36在体外增强cGAMP介导的STING激活;在同系CT26肿瘤模型中单药即可抑制肿瘤生长,与奥沙利铂联用有协同作用,且未见毒性。
💡 要点磷酸/膦酸类ENPP1配体长期受渗透性和暴露量所困,改用硼酸作锌结合基是更干净的路线。针对酸性环境保持活性的设计很聪明,因为那正是这个酶起作用的地方。不过腹腔给药的单药效果一般,我接下来最想知道口服暴露量和硼酸的稳定性。
Development of pH-Resilient Boronic Acid ENPP1 Inhibitors for STING-Mediated Cancer Immunotherapy ↗
2026-10-08 · ⚗️HDAC2 (isoform-selective inhibitor) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 通过同时评估酶–抑制剂结合的热力学与动力学(而不仅是亲和力),鉴定出HDAC2选择性抑制剂KTT-1(化合物12)。
- HDAC2与该化合物的晶体结构及模型化合物的量子化学计算提示,其2-呋喃基是选择性的来源。
- 在细胞中它优先抑制HDAC2而非高度同源的HDAC1,并促进神经突起生长;在应激易感小鼠中改善了记忆和抑郁样行为。
💡 要点HDAC1/2活性位点几乎一样,只看IC50难以区分,按停留时间筛选才是出路;呋喃基的作用既有晶体结构又有QM支持,逻辑清晰、容易验证。细胞内偏向HDAC2而非HDAC1的化合物很少见,我想看到它在有真实脑暴露的神经元中也成立。
Discovery of an HDAC2-Selective Inhibitor via Enzyme−Inhibitor-Binding Thermodynamics/Kinetics as a Prospective Neurological Disorder Drug ↗
2026-10-08 · ⚗️Hsp90β (isoform-selective inhibitors) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- Hsp90泛抑制剂因抑制范围过宽而难以推进临床,因此人们转向吲唑酮类Hsp90β选择性化合物,但早期化合物需要漫长优化才能成药。
- 本研究同时修饰吲唑酮“北侧”片段和“西南侧”取代基,检验两个区域各自的优点能否叠加。
- 所得嵌合型抑制剂在保留Hsp90β亲和力和选择性的同时,调整了关键药代参数。
💡 要点把两个各自优化过的位点合并,是稳妥而低风险的做法;合并后选择性仍在,说明β特异的口袋比我担心的更能容忍改动。真正的考验是组织暴露和耐受性,泛抑制剂正是栽在这里。
Chimeric Hsp90β-Selective Inhibitors Confer Enhanced Affinity, Selectivity, and Drug-Like Properties ↗
2026-10-08 · ⚗️MAGL (monoacylglycerol lipase); DNA-encoded library hit · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 从DNA编码化合物库(DEL)得到的双环哌嗪类命中物,经结构导向优化成为可逆MAGL抑制剂化合物1.5(MAGLi 432)。
- 该化合物兼具高活性、对其他丝氨酸水解酶的选择性和适合中枢药物的性质,大鼠口服半衰期良好。
- 它在人脑匀浆中可抑制MAGL,并在小鼠神经炎症模型中有效;整个优化过程以转化导向的“Five-Star Matrix”框架为指引。
💡 要点可逆性正是我最看重的一点,因为不可逆MAGL药物长期给药会引起CB1脱敏。非共价的DEL来源骨架已能在人脑组织中证明靶点结合,是很好的范本;早期而非最后才用人源组织做测试,这个习惯我想照搬。
Translational Application of the Five-Star Matrix for the Structure-Guided Optimization of a Bicyclopiperazine DEL Hit into Bcpz 1.5: A Potent Monoacylglycerol Lipase Inhibitor with Functional Inhibition in Human Brain Homogenate and Efficacy in Neuroinflammatory Models ↗
2026-10-08 · ⚗️QPCT/QPCTL (glutaminyl cyclases) · ACS Medicinal Chemistry Letters (ACS)
- QPCT及定位于高尔基体的QPCTL将N端谷氨酰胺转化为焦谷氨酸,影响Aβ寡聚化、趋化因子稳定性和CD47–SIRPα信号。
- 基于与已知抑制剂活性构象的相似性,仅挑选内部化合物库不到0.1%进行虚拟筛选,即得到新骨架并显著加快了命中发现。
- 对喹唑啉酮(quinazolidinone)系列进行结构导向优化,得到活性优于既往抑制剂的细胞工具化合物BI-3614。
💡 要点只筛了不到千分之一的化合物库仍能挖出新骨架,说明基于构象相似性的检索效率很高。以往的QPCT抑制剂依赖金属结合基团,所以一个新的细胞活性系列对研究CD47焦谷氨酸化生物学很有帮助。我最先要核查的是QPCT与QPCTL之间的选择性。
Accelerated Hit Identification and Optimization of a Novel Class of Cellularly Active QPCT/L Inhibitors ↗