多奈哌齐衍生的BuChE/FAAH双重抑制剂用于阿尔茨海默病多靶点治疗
- 以多奈哌齐为基础设计并合成衍生物,作为人丁酰胆碱酯酶和脂肪酸酰胺水解酶的双重抑制剂。
- 先导化合物G15对两种酶的抑制较为均衡,活性处于亚微摩尔至微摩尔范围。
- 对羧酸酯酶CES1和CES2也有一定选择性,而这正是丝氨酸水解酶抑制剂常见的隐患。
💡 要点
双靶点杂合分子很少能在两种酶上同时做到均衡活性,G15是不错的起点。不过对羧酸酯酶的选择性只是中等,要相信多靶点的设想,我还想看到体内暴露数据。
2026-10-12 每日摘要
2026-10-12
今日科学类7篇:G2019S选择性LRRK2抑制剂、铁载体-氨苄西林偶联物、BuChE/FAAH双重抑制剂、IL-11拮抗肽、动力学靶点导向合成的LasB抑制剂、ASM抑制剂及结合能预测GNN。行业方面有2条:Viatris收购Pacira,以及Life Biosciences青光眼试验进展。
药物化学
6篇吲唑-双环吡咯杂合骨架用于探索突变体选择性LRRK2抑制剂
- 通过结构导向的杂合策略,将吲唑与八氢环戊并[c]吡咯结合,得到用于帕金森病的新型LRRK2抑制剂骨架。
- 早期含哌啶的类似物活性很高,但几乎无法区分野生型与G2019S突变体。
- 将哌啶替换为稠合双环胺,正是为了拓宽这一选择性窗口。
💡 要点
野生型与G2019S之间的窗口过窄,是LRRK2先导化合物常见的卡点,能带来突变体偏好的骨架改动值得一看。我想知道这种偏好在生理ATP浓度的细胞中是否依然成立,以及双环胺对脑渗透和清除率的影响。
双儿茶酚型铁载体将氨苄西林送入多重耐药铜绿假单胞菌
- 采用“特洛伊木马”设计,借助细菌铁摄取系统,将β-内酰胺类药物送过革兰氏阴性菌外膜。
- 把氨苄西林分别连接到单儿茶酚、双儿茶酚和儿茶酚-异羟肟酸型铁载体上,并比较该系列。
- 据报道,双儿茶酚偶联物具有选择性,使氨苄西林对多重耐药铜绿假单胞菌也能起效。
💡 要点
仅靠更换递送载体就让老牌青霉素对付铜绿假单胞菌,清楚地验证了铁载体策略。接下来我会看linker在血清中的稳定性,以及耐药菌只需下调摄取受体就能逃逸的风险。
以内酰胺桥取代易氧化硫醚的IL-11拮抗肽
- 将IL-11结合肽中易被氧化的硫醚替换为内酰胺桥,并系统筛选连接链长度。
- 优化得到的类似物4L6–16与IL-11亲和力良好,拮抗活性强于起始肽。
- 在肾纤维化的细胞和动物模型中均显示出肾保护作用。
💡 要点
用内酰胺替换硫醚是教科书式的肽稳定化手段,难得的是它不仅提升了稳定性,还增强了拮抗活性。结合力仍在中等纳摩尔水平,有优化空间;下一步我最想看血浆中的蛋白水解稳定性。
Development of a Lactam-Bridged Peptide as Interleukin-11 Antagonist for Renal Fibrosis Treatment ↗
动力学靶点导向合成获得高活性异羟肟酸类LasB抑制剂
- 以已有晶体结构为指导,采用动力学靶点导向合成构建针对铜绿假单胞菌毒力因子弹性蛋白酶LasB的抑制剂。
- 经广泛构效关系研究,得到活性极高、对一组人源脱靶蛋白选择性良好的异羟肟酸类抑制剂。
- 化合物可保护肺上皮细胞免受LasB损伤,体内有效,且肺部暴露超过其生化活性。
💡 要点
让酶自己挑选最佳片段组合,是切入金属蛋白酶口袋的聪明办法,肺部PK高于IC50更是抗毒力项目常缺的数据。异羟肟酸在代谢和锌结合方面包袱不小,我会先看其对其他金属酶的脱靶评估。
掩蔽双膦酸使酸性鞘磷脂酶抑制剂获得细胞活性
- 对酸性鞘磷脂酶的带电氨基双膦酸抑制剂ARC39进行掩蔽,以改善细胞进入能力。
- 掩蔽后的衍生物在细胞中达到纳摩尔级活性,比母体化合物强约两个数量级。
- 研究还详细考察了细胞摄取、稳定性等性质。
💡 要点
膦酸掩蔽是常见手法,但ASM一直缺少高活性且有细胞活性的工具,细胞中约百倍的提升对靶点验证意义不小。掩蔽基团能否在ASM所在的溶酶体中顺利脱除,决定了它是探针还是先导化合物。
Masked Bisphosphonate Inhibitors of Acid Sphingomyelinase: Improved Cell Penetration and Potency ↗
计算与 AI 药物发现
1篇界面图神经网络预测球状与无序蛋白复合物的结合能
- FlexENN是基于局部界面图的消息传递图神经网络,每个残基节点整合几何、柔性描述符和序列信息。
- 分别独立训练折叠复合物模型和含无序伴侣的复合物模型,并新构建了IDP数据集。
- 基准测试涵盖微管中的微管蛋白-微管蛋白界面以及微管与MAP的复合物。
💡 要点
基于折叠复合物训练的亲和力预测器遇到无序伴侣往往失灵,所以专门的IDP数据集才是真正的贡献。对药化而言这是蛋白-蛋白界面而非小分子打分,我想测试它能否可靠地对突变体或肽变体排序。
行业新闻
2篇Life Biosciences报告3例青光眼患者接受细胞重编程疗法
- Life Biosciences表示,已有3名青光眼患者单次注射其实验性细胞重编程药物。
- 目前未报告严重不良事件。
- 仅能读取公开导语,剂量、随访时长和疗效数据未经核实。
💡 要点
3例无严重事件只是安全性的低语,算不上信号;但人体表观遗传重编程太新,每多一个干净的队列都会改变业界对风险的看法。真正的检验是随访时长和视功能指标,在此之前这更像平台故事,而非管线故事。
STAT+: Life Biosciences share glaucoma study updates for its cellular reprogramming drug ↗
Viatris拟约16.5亿美元收购Pacira,补强非阿片类镇痛业务
- Viatris同意以每股36.50美元全现金收购Pacira BioSciences,较最近收盘价溢价约45%。
- 收购的核心是Pacira的非阿片类产品:用于术后疼痛的EXPAREL和用于膝骨关节炎疼痛的ZILRETTA,另有一款膝OA基因疗法候选药物。
- 预计2026年底前完成交割,资金主要来自自有现金。
💡 要点
Viatris买的是已上市的镇痛业务而非科学资产,契合其从仿制药转向品牌现金流的路线。再加上待FDA裁决的速效美洛昔康,能搭起非阿片类镇痛的销售体系;但EXPAREL面临的仿制式竞争是长期要盯的风险。
Viatris to snap up Pacira's non-opioid pain pipeline for $1.65B ↗