阻断棕榈酰化的口服STING抑制剂在炎症模型中显示疗效
- 研究者构建了四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪系列,作为STING抑制剂;STING是多种干扰素病和自身免疫病背后的天然免疫接头蛋白。
- 先导化合物37在细胞中抑制STING效果显著,口服暴露良好,安全性也较理想。
- 其机制是阻止STING棕榈酰化,从而关闭下游信号通路。
- 口服给药在化学刺激急性模型和Trex1缺陷小鼠等模型中减轻了炎症。
💡 要点
此前STING抑制剂多为工具化合物或共价结合物,而一个靠阻断棕榈酰化起效、可口服的化学型,等于为该靶点提供了另一条思路。我想知道它究竟是结合Cys91口袋还是作用于更上游,这决定了对其他棕榈酰化蛋白的选择性。对自身免疫适应症而言,Trex1小鼠的数据最有说服力。