药物化学 — 2026年9月

把蜂毒肽压缩成串联重复序列并从螺旋转为折叠，是把杀菌与裂解解耦的巧妙办法。最有意思的是胞内作用机制，它避开了让多数抗菌肽在临床折戟的膜破坏缺陷。要相信体内治疗窗，我还想看到蛋白酶稳定性和血浆结合数据。

这正是我想多看到的载荷SAR工作。DHIle一直被视为不可动的位点，如今发现δ位既能容忍取代、又可直接作偶联把手，比常见的赖氨酸或Asn偶联路线更干净。接下来我最想看血浆稳定性和旁观者效应——转录抑制型载荷的成败取决于治疗窗。

小肽放射性配体的通病是肿瘤清除太快，白蛋白结合基团是常规对策，但结合过强会让血池背景淹没对比度。配合极性很高的Asp2接头来换取滞留、又不增加背景，思路合理。真正的考验是177Lu下肾脏和骨髓的剂量。

革兰阴性菌药物研发的拦路虎是渗透性而非靶点亲和力，把已知但难渗透的MBL抑制剂做成铁载体偶联物是聪明的捷径。我最看重的是逆转头孢地尔耐药，毕竟该药本身就利用铁摄取通路。血清中偶联物的稳定性，以及耐药是否只是转移到铁载体受体上，都值得追问。

NMR给的是结合模式,不只是"结合与否"——这是SPR和TSA给不了的筛选力度,尤其对那些吃掉你一整周时间的乱结合频繁命中化合物。如果这套自动化真能在HTS规模下稳定运行,它能当作送入共晶队列前的快速确认步骤,而不是取代它。

FEP用在带反应性弹头的共价抑制剂上,可靠性还是不如对可逆抑制剂那么成熟——共价键的参数化正是这类方法容易惄惄失靖的地方。不过话说回来,cat L交叉反应性才是拖垃cruzain项目的头号杀手,远比效力不足更致命;如果ΔΔG排序能在合成前就筛掉脱靶的类似物,这就是实打实的分流价值——毕竟被忽视疾病领域的经费,经不起做无用功。

终于有人正面硬刚酸性药效团与P-gp外排的老矛盾了,而不是继续将就tafamidis在CNS暴露上的短板。把羟酸换成杂环连接子、同时保住四聚体稳定化效力,这才是这轮SAR里真正难啡的部分。如果体内CSF暴露量站得住脚,软脑膜 ATTR患者终于能有个像样的选择,而不是被当作附带考量。

跳过纯化才是真正的亮点——筛选几百个类似物时,能从DMT周期里砍掉好几天。但在盲目相信粗反应混合物的活性之前,我想看到残留催化剂/副产物导致假阳性率的确切数字;适合快速SAR初筛,不适合直接送去做确证性量效关系实验。

吸引我的是,临床阶段的LSD1化合物已经现成（bomedemstat、seclidemstat等）——如果染色质这套逻辑站得住脚,拿来做联合用药试验成本低、见效快。但这终究是把两个领域文献拼在一起的Perspective,不是新数据;在断言AML和抗病毒领域都能做出DDI可控的联合方案之前,我需要真凭实据证明LSD1抑制确实改变了核苷类似物的摄取/掺入,而不只是相关性。

MurB在人体细胞里根本不存在,作为探针的选择性靶点干净得没话说,瞬准的还是个实打实的临床痛点——FDG-PET分不清感染和无菌性炎症,这个说不定能分清。铁螺合弹头这个思路也挺巧:把冷金属换成放射性金属,标记化学直接白送。让人好奇这个MurB结合骨架本身能不能顺手做成抗菌药先导化合物。

完全绕开内吞途径才是真正的亮点:LNP和大多数CPP最终都得设法逃出内体,而这正是大部分载荷折损的地方。动态共价骨架意味着胍基密度和二硫键交换速率是可调旋钮,而不是需要重新筛选的肽序列。对于内体逃逸仍是瓶颈的抗体或siRNA载荷递送,这个方向值得重新审视。

在解析共价DEL/GEL的活性化合物时,位置异构体混杂是最让人心里没底的——你根本分不清信号是真实的还是杂乱亲电试剂混合物带来的假象。将环化步骤与Knorr吡唑弹头安装步骤分开后,终于可以放心筛选超越丙烯酰胺/氯乙酰胺这类常规弹头的、反应性更强的新型亲电试剂,而不必怀疑每个命中化合物的真实身份。

外环亚甲基内酯本质上是一个典型的Michael受体结构——在把活性提升归功于氟化之前,应先排除这只是硫醇反应性引起的细胞毒性被包装成了『诱导凋亡』。氟化本身是调节效力和代谢稳定性的一种廉价、易操作的SAR手段,但在靶点尚未确认的情况下,这仍只是一个表型筛选命中物,还需通过pull-down或竞争实验锁定结合位点。

一个不可水解的Kme3/Rme2模拟物确实解决了一个实际难题——天然甲基化肽段会被去甲基化酶清除,或在实验中途被蛋白酶切断,搞乱SAR数据。如果环取代基能在不牺牲膜通透性的前提下调节亲和力,这就是reader结构域PPI抑制剂和无精氨酸CPP的真正替代骨架——而不只是又一个季铵盐式的猎奇分子,值得放进我们自己的Kme3 reader筛选面板里测一测。

很多在DSF、ITC中结合数据漂亮的化合物,一到要穿膜进入那个埋藏的极性口袋就栽了——细胞内BRET排名要在Y220C的苗头化合物推进到SAR之前,精准揪出这种失败模式。不过在把它和p21诱导、凋亡等功能性读数交叉验证、并直接与rezatapopt(PC14586)的细胞内结合窗口做对比之前,我还不会把这个排名看得比生化Kd更可信。

疾病进展到晚期时BChE活性上升而AChE下降,这一发现终于让该领域摆脱了AChE主导的固有思路。但共价弹头要打在丝氨酸水解酶这个近源旁系同源物众多的家族(AChE、其他酯酶)上,需要扎实的选择性数据,而不仅是效力数据。真正让它区别于利斯的明一类可逆抑制剂的,是中枢渗透性——脑内暴露一直是这类药物未能很好解决的问题。

大多数TNBC是BRCA野生型,没有合成致死性PARP单药就走不通——联用GPX4抑制剂诱导铁死亡,是绕开这一瓶颈的实质路径,而不只是叠加。更难的是在一个骨架上同时保住两个不相关靶点的活性,还不让MW/logP突破成药范围——如果真做到了,这在化学上比在生物学上更值得关注。

选择性一直是氨基吡唑骨架的老毛病——centrinone对PLK1/2/3、Aurora等激酶的脱靶活性,让它顶多算个好用的化学探针,却当不了候选药物。EXEL-1855能带着干净的激酶组选择性数据走到"开发候选药物"这一步,才是这次真正的亮点,而不是效力数字本身。PLK4的中心体复制机制,相比CDK/Aurora这类已经拥挤不堪的靶点,反倒是一块难得清静的地界。

大多数经LNP递送的PROTAC载荷都无法逃出内体——它们被困住并在溶酶体中降解,因此通过调节脂质尾链的氟含量来提升胞质释放,是直接借鉴siRNA-LNP经验的聪明做法。如果这一平台能超越本次测试的降解剂而普适化,或许能挽救不少因分子过大或极性过高而难以口服的双功能PROTAC。

Tn抗原的老毛病一直是天然的GalNAc-α-O-Ser/Thr连接——对糖苷酶不稳定,又是弱到近乎自我的半抗原,很难打破B细胞耐受。改用Tyr连接的芳基糖苷,巧妙绕开了专为O-Ser/Thr型GalNAc演化出来的糖苷酶;氟化则像是典型的构象/电子调控手段,用来锐化抗原表位识别。靶点本身没变——这是合成半抗原工程,真正逼出抗体应答的是Qβ约180拷贝的多价展示。

口服生物利用度才是比靶点选择更难拿下的成果——PROTAC经常突破Lipinski/bRo5限制(分子量、极性表面积),做出一个肠道稳定、口服有效的降解剂才是更罕见的合成突破。如果STAT1/3/5的选择性能在体内保持住,这将超越注射用度普利尤单抗,并给已经进入临床的其他口服STAT6降解剂项目带来压力。

AOC化学家能否把ADC在偶联位点控制和连接子稳定性上积累的经验直接搬过来,还是寡核苷酸载荷需要一套自己的规则——这个问题比siRNA载荷本身更值得关注。锁定DAR和位点特异性,才是让AOC成为GalNAc偶联物做不到的肝外递送答案的关键,这也正是Alnylam、Avidity等公司争相抢占这块化学阵地的原因。

从丙氨酸亚砜(alliin)这类食源性片段起步很诱人——毒性清除路径现成,手性也不用愁——但BACE-1生化层面再干净,临床上也是让一众优秀抑制剂折戟的坟场(verubecestat、lanabecestat、atabecestat都因安全性或疗效问题倒下)。纯靠计算做片段生长只是简单的那80%;如果没有SPR、ITC或晶体结构数据支撑这些MD构象,我更愿意把这些亲和力提升看作假设,而不是结果。

F2Pmp类弹头一向带电荷、膜通透性差,没想到做成CRBN降解剂后腹腔给药还能有实打实的血浆暴露,这才是真正值得关注的地方——事件驱动型药理学硬是把一个本来难成药的磷酸酪氨酸模拟物救了回来。另外PTP1B和TCPTP催化位点几乎一模一样,很好奇三元复合物的形成能否在弹头自身选择性之外再多带来一点区分度。

把吡唑换成咪唑来解决CDK1选择性问题,这是一次原子级精度的赌注——能成功往往说明,在几乎同源的ATP口袋里,选择性靠的是细微的氢键取向差异而非口袋大小差异,这种机制远比后者难以刻意利用。咪唑核心合成上便宜又熟门熟路,而平坦的药代曲线才是实现持续靶点覆盖的真正回报。

那个浅平、高度保守的催化口袋,正是orthosteric SHP2项目在我手上也一直做不出来的原因——所以转向allosteric一点都不意外。讽刺的是,像TNO155这类已进入临床的allosteric抑制剂,已经在那个allosteric通道里出现了耐药突变。新的化学骨架得拿出证据证明自己真能避开这些热点突变,而不是换个骨架接着占同一个口袋。

用三唑订书钉锁定DN-9阿片段的生物活性构象,再通过嵌合偶联接上NPFF药效团,这种不靠小分子片段拼接就搞定μ/κ/NPFF多靶点药理学的骨架设计很巧妙。把G蛋白偏向性μ信号叠加在外周限制之上,相当于在一个肽分子里堆了两个独立的副作用/成瘾风险杠杆,挺吸引人,但订书钉肽的SAR容忍度没摸清之前,我不敢说这东西好做。

TrmD没有人类同源蛋白才是这篇综述真正的卖点——意味着难得地拥有宽治疗窗口,不用太担心脱靶毒性,这在抗菌药物研发里并不多见。最值得关注的是点击化学/直接生物筛选这条路线:不必把每个类似物都做全合成就能快速迭代SAR,对于这种骨架高度分散的靶点,在真正找到兼顾谱系和药代动力学的候选物之前,这恰恰是最需要的打法。

不只是荧光测定给出IC50,而是真正做了电生理验证,这一点让我对这个系列多了几分信心——离子通道的苗头化合物常常因脱靶或检测假象而阵亡。不过在把SDUY212称为真正的化学探针之前,我还想看到针对TRPM6/TRPM8的选择性谱;TRPM7目前几乎没有经过验证的化学探针,而这个2-氨基苯并咪唑骨架看起来合成上足够友好,值得深入挖一挖构效关系。

这种能在动物模型中经受住考验的结合模式之精妙,并不常见——用立体选择性、半胱氨酸定向的共价键将BAX锁定在无活性构象,而这一靶点领域此前几乎全是可逆PPI化学的天下。该化合物在肝损伤模型和ALS患者来源运动神经元中均表现出效果,说明这是真正的靶点结合,而非侥幸的交联剂;但我仍想看到脱靶半胱氨酸谱的数据。

从FI6v3和CR9114身上借用热点残基是明智之举,而紧凑的L型多肽相比其模仿的抗体在合成和给药上都要好操作得多。但茎部导向的HA结合分子对抗逃逸突变的历史并不理想——在为这条治疗路径感到兴奋之前,我更想知道的是对抗漂变的持久覆盖能力,而不只是初始的融合阻断效力。

二氢吡啶作为L型钙通道的把关者已经活跃了几十年,看到这一骨架被重新指向caspase-1,恰恰提醒我们:一个合成上好操作、性质稳定的骨架并不需要被局限在原来的靶点类别里。不过摘要在活性和选择性数据上相当单薄——就目前而言,这更像是针对炎症小体靶点的骨架多样化尝试,还称不上是经过验证的先导化合物。

用约48个类似物换来一个明显更优的先导化合物,是一个节奏很紧凑的设计-合成-测试循环;而将基于机器学习的ADMET预测与围绕NVR 3-778的片段生长策略结合起来,正是这类模型真正发挥价值的地方——不只是追逐效力,而是多参数联合优化。接下来我想知道的是,11B-6能否扛住一直困扰这类化合物的CAM耐药HBV突变株。

系统性地改造四个药效团区域——取代基、生物电子等排体、连接基和骨架跃迁——是一场扎实的第二代SAR攻坚,而不是敷衍的小修小补。将更强的癌细胞效力与更好的肝微粒体稳定性同时实现,才是caPCNA相互作用干扰剂真正需要的组合,因为这类浅表的蛋白界面结合口袋往往最先在代谢上出问题。

与其直接对付"难成药"的突变NRAS蛋白,不如通过稳定它的激酶来间接下手,这才是聪明的打法;而采用降解剂而非催化型抑制剂,终于换来了这一靶点类别长期缺失的CK1亚型选择性。化合物8u看起来更像一个真正的模板化合物,而不只是验证假设用的工具化合物。

通过分子内环化掩蔽氢键供体以规避P-糖蛋白外排,是脑穿透优化中用滥了的老套路,但能在氮杂吲哚-喹唑啉激酶骨架上做到这一点而不损失DYRK1A活性,才是大多数外排问题攻坚项目做不到的地方。如果小胶质细胞神经炎症指标能在第二个模型中重现,这将是一个真正可复用于其他受P-糖蛋白限制的激酶项目的模板。

对一个位于肠腔的酶实现皮摩尔级亲和力听起来很炫,但对胰腺α-淀粉酶而言,真正的胜负手并非经典药代动力学,而是低剂量下持久的靶点结合。这篇总结性文章回避的转化问题是:这种超高效力究竟能否真正降低阿卡波糖等淀粉酶抑制剂长期困扰的胃肠道副作用,还是只是把Ki的门槛往前挪了一挪。

第一反应:这不就是硝苯地平骨架吗,居然出现在caspase-1的SAR表里。这一步挺大胆,甚至有点冒险——DHP在化学骨架里算是药理学「负担」最重的一类,所以在为这个苗头化合物兴奋之前,我会立刻要求做L型钙通道的对照筛选,以及更广泛的Cav/hERG panel;把靶点换成蛋白酶,不代表那个血管舒张的隐患就凭空消失了。 caspase-1本身倒是个合理的靶点——活性位点半胱氨酸可成药,拟肽类抑制剂也有先例可循——但这里真正的难点不是效力,而是在caspase家族内部的选择性。 荧光酶活实验加细胞成像的组合,方法论上是对的:光看生化IC50,根本分不清是真正的拮抗作用,还是聚集、螯合,或者脱靶打到了其他通道;成像至少能在投入完整选择性筛选之前,先做一轮细胞层面靶点结合的早期核查。

· 真正值得关注的不是活性数字本身,而是PIP-box口袋——这个长期被视为“难以成药”的浅表PPI界面——居然能支持横跨四个独立药效团区域的系统性构效关系研究。这说明这是一个真正的化学骨架,而不是运气好的HTS偶然命中。 · 通过取代基变换、生物电子等排、连接子与杂原子改造、骨架跃迁等系统性工作,同时拿到细胞活性提升“和”肝微粒体稳定性改善,这才是这个阶段该有的信号——如果只是活性上去了,我会怀疑是不是只是把一个代谢弱点换成了另一个。 · “对caPCNA选择性”这个说法,我会持保留态度,直到看到真正的治疗窗数据——正常细胞的反筛选和体内毒理,而不只是癌细胞系的IC50。酸性异构体选择性的故事很吸引人,但很容易被过度解读。 · 不过,第二代化合物在活性和稳定性两个维度上都优于第一代AOH1996,这正是PPI系列在这个阶段该走的方向。

CK1δ/α/ε的选择性才是真正的硬仗。这几个激酶结构域相似度太高,传统ATP竞争型化合物很难站得住脚;如果他们靠降解剂做到了这种选择性,大概率是三元复合物的几何构型在起作用,而不是单纯的结合亲和力——这也正是选择做双功能分子而不是再造一个抑制剂的理由。用事件驱动药理学去啃一个真正难成药的靶点,这个思路很聪明。NRAS没有像G12C那样的共价口袋,所以把上游的稳定因子敲掉是一条正经的迂回路线,不是取巧。不过在看到实际的化学骨架和E3配体之前,我还不会太兴奋。"合成了一个系列、反复做SAR"这种说法说明不了骨架新不新、合成成本高不高;而且要降解一个底物这么杂的激酶,除了CK1α之外还会不会牵连其他通路的毒性,这一点让我有点担心。如果选择性和PK在体内也能保持住,这套打法值得作为模板,搬去用在其他撑着难成药致癌蛋白的'稳定因子'类靶点上。

把两个GPCR药效团塞进一个骨架里,还不牺牲药代——这才是真正的难点,不是靶点立项理由那种表面文章。谁要是试过把M3拮抗剂的药效团嫁接到H1骨架上,就知道那种走钢丝的感觉:一边提亲和力,另一边的构效关系就被硬拖着变,搞不好logP和碱性的优化方向直接南辕北辙。如果他们真做到了双靶点活性均衡,还把半衰期拉到能一天一次给药,那是扎实的设计功夫,不是筛选撞上的运气。不过,靶点逻辑本身才是更有意思的卖点——混合型和非过敏性鼻炎本来就对单一机制反应不好,这不是换个长效外壳的me-too抗组胺药。话说回来,先把选择性窗口摆出来我再兴奋。M3很容易顺带打到M2/M1,口干、视物模糊、尿潴留这些副作用往往在后期把项目拖垮。抗胆碱能这一侧的治疗窗,才是这件事真正的胜负手。

在同一个骨架上维持‘平衡’的双靶点SAR才是真正的难点,而不是宣传语说得那么轻巧——PARP-1的烟酰胺口袋和CK2α的ATP结合位点形状完全不同,为保住一个靶点活性而加的取代基,很可能悄悄拖垮另一个。在看到完整的SAR表格之前,光凭几个明星化合物,我不会相信这种平衡能在后续优化中一直保持。真正的价值不在于PARP-1本身的活性,而在于能否突破BRCA/HRD的天花板——再推一个和奥拉帕利同赛道的单靶点PARP抑制剂没什么卖点,HRD非依赖性的活性才是真正打开新患者群体的关键。苯并噻吩并嘧啶酮三环核心为双取代提供了不错的矢量,但两个药效团融合在一起,分子量和logP恐怕会涨得很快。接下来想看的数据:对CK2α以外激酶组的选择性、体内治疗窗,以及在纯PARP-1对照组中抗转移信号是否依然成立。

把帕诺比诺司他的异羟肟酸基团藏在Fe(II)触发开关背后，是解决这个化学型长期以来因异氰酸酯代谢物而背负的遗传毒性问题的一个合理思路；生物电子等排对照物的遗传毒性确实低于游离药物，这正是在把任何HDAC抑制剂称为"更安全"之前我想看到的数据。 但真正让我在意的是CES1这个发现——偶联物无论在体外还是体内都被这种酯酶啃食，这正是干净的多发性骨髓瘤细胞实验永远不会提前警示你的失败模式。这不是脚注，而是下一轮迭代必须面对的设计难题：要么绕开CES1识别基序重新设计，要么加一层正交掩蔽。 比起在IND申报阶段才发现这个问题，我更愿意现在就看到它被报道出来——对任何在开发Fe(II)可激活载荷、不限于这一个异羟肟酸的人来说，这都是一条有用的警示性数据。

一条彻底绕开CRBN/VHL的降解途径，不管靶点是什么都值得关注——CMA招募完全跳过泛素-蛋白酶体那套工具箱，理论上应该与那些拖垮 PROTAC临床候选物的耐药机制（新底物突变、E3下调）正交。 我最想追的结果是PD-L1——通过LAMP2A转移将一个膜蛋白拉入分子伴侣介导自噬，这是基于UPS的PROTAC在结构上根本做不到的事。 让我保持怀疑的是Hsc70这一端的配体——KFERQ基序识别天生就杂乱，所以在信任这套SAR之前，选择性和脱靶伴侣底物干扰都需要认真核查。B-2的体内PK数据和干净的BRD4降解至少把连接子/合成化学这一块的风险降下来了，足以把它当作一个平台而不只是概念验证来看待。

与其说是新靶点的故事，不如说是一场代谢优化的较量。VX-548在人和大鼠体内的清除软肋已经被摸清，转向苯并咪唑-四氢呋喃骨架看起来是针对已知代谢软肋的定向骨架跃迁，而不是盲目的SAR探索。 这正是做快速跟进项目该有的效率——拿已获批药物的ADME数据当设计说明书用。这里真正说明问题的数字是大鼠AUC提高超过10倍，这决定了一个化合物是需要频繁给药且暴露量有缺口，还是能带着足够安全窗推进到药效试验。 hERG干净、这个阶段没有遗传毒性信号，意味着在花掉毒理预算之前就把最大的淘汰风险排除了。THF-苯并咪唑核心的化学并不刁钻，便于放大合成——这看起来是一个真正的备份/第二代候选物，而不只是纸面化合物。

阿培利司（alpelisib）的高血糖问题是每次讨论PI3Kα构效关系时绕不开的老大难题——临床上频繁减量正是拜此所赐，根源在于对正常组织中野生型激酶的抑制。 相比之下，这里靠慢结合/慢解离动力学实现的选择性策略，比单纯的口袋形状差异论更值得玩味：如果H1047R突变体特有的构象动态让这个喹唑啉酮在突变型酶上滞留更久、而在野生型上则被迅速洗脱，这就是一个停留时间（residence time）的故事，我想看kinITC和洗脱实验数据来验证，而不是照单全收。 四取代喹唑啉酮骨架本身并不难合成，这对需要围绕该口袋大量做类似物的项目是个加分项。在异种移植模型中取得明确疗效、同时不影响血糖和胰岛素水平，这才是真正有说服力的概念验证；但作者自己承认化合物34还需要降低有效剂量、改善耐受性，这才是关键所在——它是个有前景的探针分子，还算不上候选药物。

赖氨酸导向的共价化学才是真正的赌注所在：与半胱氨酸丙烯酰胺相比，弹头化学和选择性筛选还远未成熟，所以在信任细胞活性数据之前，我首先想看到全蛋白质组范围内的赖氨酸反应性数据。 这个闩锁位点本身也确实是全新的——它与SHP099、TNO155一类变构抑制剂结合的位点截然不同，所以不是在拥挤的专利空间里重复布局。 片段筛选阶段就能直接筛出细胞活性化合物，这是个强信号，说明这个口袋形状特殊或存在高反应性赖氨酸，但赖氨酸化学的片段到先导优化，SAR周期会比我们熟悉的半胱氨酸弹头慢不少。真正的价值在于：为一个变构成药空间已经快挖尽的靶点，提供了全新的化学型和作用位点。

D4同时跨过口服生物利用度和血脑屏障这两道坎，才是这次的重点所在——VHL招募型EGFR降解剂这套化学本身并不新鲜。大多数VHL降解剂都是800-1000道尔顿的PEG连接“砖块”，体外数据漂亮，做成口服中枢用药基本没戏。这正是这类分子长期卡住的可开发性瓶颈。 C4的表现更像传统的静脉PROTAC：亚纳摩尔级抗增殖活性，低剂量每周两次给药就能让肿瘤消退，治疗窗不错，但这种精简后的给药方案也说明他们还在设法应付催化转化和清除率，而不是彻底解决了问题。 降解而非抑制Del19/L858R，绕开了让奥希替尼耐药的二次突变这条老路。如果体内对野生型EGFR的选择性也站得住脚，这就是NSCLC领域一个真正的下一代化学型，而不只是一次机制验证式的噱头。

T型钙通道家族内的亚型选择性(Cav3.1 对比 3.2/3.3)正是这个领域一直缺的东西——我见过的大多数T型阻断剂都是选择性差、治疗窗窄的孔道阻断剂,所以五个化合物一致偏向抑制Cav3.1,值得多看一眼。 更有意思的是4号和5号表现出的状态依赖性门控调节:这种别构、构象选择性的作用机制,通常比蛮力式的孔道阻断更容易带来选择性优势和更低的脱靶风险。 不过,我对这个骨架能否成为真正的药物化学优化起点持保留态度——一个需要靠X射线晶体学才能确定立体构型的螺环6/5/5 BPAP骨架,摆明了预示合成上的瓶颈;而从单一植物中分离出的五个化合物,谈不上供应链,倒更像是未来供应瓶颈的预演。 在相信这个骨架真的可优化之前,我想先看看简化截短类似物的构效关系。

"总算来了一个不只是'换了个花哨弹头的ADC'的DAC"——载荷从细胞毒素换成了VHL-PROTAC降解剂,意味着疗效不再依赖于对每个被内吞抗体的暴力式毒杀,而是催化性、事件驱动式的靶点清除。 靶点选得聪明。COX-2不是致癌驱动基因,而是基质里的"管道工程"。不去正面硬刚EGFR耐药突变,而是切断胞外囊泡(EV)分泌来瓦解肿瘤-成纤维细胞的串扰,这和惯常的"降解驱动蛋白"那套SAR逻辑完全不是一个路数。 化学部分毫不炫技——吲哚美辛衍生的COX-2配体、VHL肽、组织蛋白酶B可切割连接子、DAR受控的生物正交偶联。这恰恰是重点:朴实到近乎无聊的可操作性,才是一个真正能落地转化的偶联平台该有的样子。 真正的考验在于,COX-2/EV沉默能否在富含成纤维细胞的耐药肿瘤里同样奏效,而不只是在干净的异种移植模型里好看。但作为"微环境导向降解"这条路子正从概念走向成熟的证据,这个结果相当有说服力。

把这些残基包装成"Catalytic Cluster Residues"是个新名词,但背后的思路其实是大多数激酶化学家早就在凭经验用的东西——比如经典的Lys-Glu离子对、DFG-Asp接触。 这项工作真正的价值在于系统化:有300多个结构做统计支撑,就能更有依据地判断什么时候该去抓这些极性接触,而不是一味依赖铰链结合或口袋深处的选择性位点。 如果CCR的构象确实与激酶的活性/非活性状态挂钩,那就是一个可用的设计杠杆——可以通过盐桥和氢键来调控type-I还是type-II结合模式,而不必诉诸共价弹头,这在担心半胱氨酸脱靶或共价可逆性问题时很有吸引力。 不过我对"构象耦合"这一结论能否推广到整个激酶组持保留态度——300个结构听起来不少,但按亚家族拆分后,EGFR、ABL、CDK这类明星靶点在PDB里的沉积量几乎肯定过多,覆盖度未必均衡。

这是一种单分子降解剂,既不是经典的PROTAC,也不是分子胶——这才是真正有意思的地方。"分子撬棍"这个说法听起来像营销词,但从机制上看,更像是配体诱导的构象失稳,从而暴露出一个可被识别的降解决定子(degron):这更接近疏水标签(hydrophobic tag)的逻辑,而不是E3招募化学——不需要连接子设计,也不需要三元复合物工程。如果这个机制站得住脚,化学上确实很优雅。 真正吸引人的地方在于,omaveloxolone的安全性和药代性质已经是现成的——如果这个重定位真的成立,就能省去至少十年的毒理学工作。但凭我做化合物分诊的直觉,这更像是意外发现的多靶点药理学(polypharmacology),而不是刻意设计的构效关系——Nrf2激动剂的药效团当初根本不是为STING的结合口袋设计的。而且目前的信息来源是二手的表征数据,还没有一手的结构证据——在我完全相信"撬棍"机制、而不是把它归结为普通的蛋白稳态应激之前,我想先看到共晶结构或HDX-MS的直接结合证据。

IIa类HDAC本质上是"伪催化"酶,口袋浅且松散——以TMP269为起点,相对class I/IIb的选择性几乎是白捡的,真正的硬仗在后面:把HDAC4和HDAC7区分开。 这两个亚型的催化结构域几乎一模一样,选择性注定不能靠锌结合基团,而要靠疏水通道里第二壳层/边缘残基的接触来实现。所以把"金属配位相关SAR"和"选择性相关SAR"拆开来做,这个思路是对的,但执行起来绝不轻松。 作为化学探针,这批化合物看起来相当扎实——要干净地拆解Th17表型,效力和亚型区分度缺一不可,不过在完全相信细胞实验结果之前,我还是想看看膜通透性和脱靶数据。 相比扎堆在肿瘤领域的HDAC抑制剂开发,把靶点选在Th17/IBD算是更聪明的长线打法:泛HDAC抑制的毒性对慢性给药来说是硬伤,亚型限定的作用机制大概是通向可耐受的慢性免疫调节药物的唯一现实路径。

选黄酮骨架作为起点算是大胆——它在结构上与三氮唑类非甾体AI(来曲唑、阿那曲唑)以及甾体类的依西美坦相去甚远,但这种新颖性是双刃剑。首先要问的是:到底是什么在与血红素铁配位?非甾体AI起效靠的是三氮唑/咪唑氮螯合Fe3+,如果生物等排替换没有引入等效的配位基团,那所谓"结合改善"的预测很可能建模错了相互作用。其次,黄酮类化合物向来以葡糖苷酸化、溶解度差、CYP抑制不选择性著称(同工酶选择性才是AI最大的软肋,不只是CYP19A1效价问题)——生物等排替换可能只是把ADME问题挪了个地方,并没有解决。而且这篇还只停留在对接和物性预测阶段,没有IC50、没有CYP19A1/CYP3A4选择性比、没有细胞数据。骨架思路值得关注,但没有实测Ki之前,我只把它归入"观望,不追"一类。

cMYC是让不少药物化学家吃过苦头的靶点——几十年来"不可成药"的转录因子项目屡屡碰壁,所以任何靠谱的新思路都值得关注。这里真正有价值的不是RIBOTAC概念本身,而是linker的SAR数据:长度和刚性主导降解效率,这正是PROTAC领域早已验证过的"linker工程学"规律在RNA靶向领域的重现,说明这种设计直觉可以迁移,这点让人安心。不过也别忘了成药性问题——这些依然是双功能、明显超出Ro5范围的分子,带着PROTAC始终没能完全摆脱的合成与PK负担。而且目前的数据只是细胞水平的活性,还不是体内概念验证;从"在皿中降解cMYC mRNA"走到"可给药、有选择性的药物",对这个靶点来说仍是没人解决的难关。

化合物1体内代谢太快、无法用于活体实验——先鉴定代谢产物,再针对那个代谢弱点重新设计分子——这正是DMPK驱动的先导化合物优化该走的教科书式路线,很少见到有人把这个过程讲得这么清楚,值得点赞。最终落在喹啉骨架上也是好消息,合成上比较容易操作,SAR空间也相对成熟,后续做类似物应该不难。CYP8B1/胆汁酸这条通路对NAFLD和2型糖尿病来说也算是换了个赛道,不像FXR、GLP-1那样已经拥挤不堪。不过让我有点犹豫的是:从化合物1到代谢稳定、体内有效的化合物9,在同一轮筛选到先导化合物的项目里走得这么顺,总觉得有点太干净了——到底是哪个取代基或环上的改动真正解决了代谢稳定性问题?这个SAR细节没交代,在看到具体数据之前我不会完全买账。

IIa类HDAC是这个家族里的另类——本身几乎没有什么脱乙酰化活性,其生物学功能更多依赖蛋白质接触面而非干净的催化口袋,这也是为什么通用的HDAC药效基团很难把它们区分开。不从头设计,而是以TMP269为起点,这个思路很实际:它是已验证的IIa类结合分子,在此基础上调整金属结合弹头和相邻的疏水接触区域,比盲目筛选要可行得多的SAR课题。真正有价值的地方在于从中拿到了HDAC4与HDAC7的选择性——这两个亚型同源性很高,干净地区分开来是出了名的难。目前临床上的HDAC抑制剂大多是泛选择性或Class I选择性的,所以这种亚型纯净的IIa探针,在谈候选药物之前,已经是解析Th17生物学的实用工具化合物了。

最让我瞪大眼睛的是,那个原本会被视为"缺陷"的空间冲突,反而成了武器。常规思路是把ATP口袋当成固定模板,让配体去适配它;这次却是那圈柔性loop主动折叠、把抑制剂包裹起来,"冲突"本身变成了选择性的抓手。这直接颠覆了锁钥模型的老套思路。 从选择性策略上看,这确实是个新招。大家一直在铰链区微调、DFG-out、变构口袋上做文章,而这种诱导型自我包裹是完全不同的一条路,值得挪到其他激酶项目里试试。 但我也持保留态度:这到底是可以按需设计的,还是碰巧在这一个系列里撞上了、拿到晶体结构后再反过来讲故事?如果口袋重塑真能可控地设计出来,那意义重大;如果只是孤例式的诱导契合,那顶多是篇漂亮的论文。 另外值得一提,p38δ远不如p38α成熟,这里出现的新选择性思路对这个靶点确实有实打实的价值。

DCC长期以来都被DEL和FBDD盖过风头,但这个结果可能会改变这一局面——通过PNA模板化和MALDI读出实现的不到一小时的选择-读出周期,正说明了长期以来阻碍DCC实用化的真正瓶颈(缓慢的动力学和繁琐的分析手段)正在被逐步解决。不过,这种亲和力可不是靠运气得来的——研究者刻意设计了一个三价配体,让它同时桥连凝血酶的活性位点和两个外位点,这是对已被充分解析的外位点结构的理性利用,是教科书式的多价策略。但我也保持一份怀疑:一个PNA模板化的三价组装体能达到亚皮摩尔级亲和力,几乎可以肯定分子量大、带电性强、成药性不佳。在看到分子量、PK和口服生物利用度的数据之前,我更愿意把它看作一个工具化合物或长效注射候选物,而非口服药物苗头。尽管如此,作为DCC应用于其他富含外位点的多靶点的概念验证,这套方法值得借鉴。

"选择性溴结构域抑制剂"这个说法现在门槛更高了。NPM1和CDK9被发现也扎根在L922——任何TRIM24溴结构域探针或降解剂弹头都要占据的那个乙酰化赖氨酸口袋——这意味着选择性不能只针对其他BRD家族成员,还得考虑是否会连带干扰这些非组蛋白伙伴。以往的溴结构域药物发现基本都是围绕这个口袋做结构导向优化,追求组蛋白模拟式的效力;这项工作说明这个口袋的生物学远超组蛋白,意味着TRIM24化学探针在细胞表型上的效应可能来自扰动NPM1/CDK9,而不是单纯的组蛋白读取被阻断。这里没有化合物,只是一个交联工具,但它重塑了要对付的生物学背景。MAP4、SND1、RAN目前只是蛋白质组学列表里的"候选者",还没经过验证,构建SAR叙事之前我想先看co-IP、FP验证和剂量依赖的竞争实验。

三种降解决定子,一个受体识别——对CRBN/VHL用腻了的降解药物开发者来说,这个标题本身就够抓人。最有成药感的是识别C端精氨酸的Kelch通道:Kelch结构域(想想KEAP1)一向擅长在狭窄凹槽里容纳小分子极性配体,所以在这里设计一个紧凑的拟肽锚定基团并非天方夜谭。乙酰化N端识别的内部通道则更模糊——依赖接头蛋白,目前还没有任何小分子摸过乙酰化N端降解决定子口袋,这更像是片段筛选的地盘,而不是近期就能做出分子胶的靶点。最大的隐患是MKLN1通过同一个discoidin-Kelch界面进行自我二聚,意味着任何利用该界面的配体都得和内源性、高亲合力的蛋白-蛋白相互作用竞争——选择性和靶点结合都不会轻松。目前只是纯结构生物学,还没有任何化学实体,但这确实是拓展E3连接酶工具箱、摆脱CRBN/VHL两强格局的一个正当候选。

最巧妙的地方在于笼锁化的VHL配体——氧化应激触发的脱笼机制让弹头在到达病变组织前始终以前药形式沉默,这或许能解决困扰全身给药型PROTAC的外周毒性难题。但我想看对照数据:慢性给药下,非病变CNS组织里脱笼泄漏有多少?所谓“激活态DAPK1”的选择性是不是小鼠构象特异性的产物,放到人源蛋白构象上还成立吗?大环肽-小分子杂合体的合成难度不小——固相肽合成、大环化、再与PROTAC偶联,每一步都在吃掉收率,这不是一条可放大的化学系列,更像是概念验证。真正的突破在于利用随年龄上调的胞吞转运途径,而非固定的RMT受体(转铁蛋白、胰岛素受体)——这才是相对于TfR穿梭型降解剂的实质进步,问题是这条通路能否在各个病程阶段而不仅是老龄模型中成药。

最抓人眼球的一点是,H-膦酸二酯作为P(III)的稳定替代品,可在台面上直接操作——不用再为了装一个新骨架连接就得在惰性气氛下小心伺候对湿气敏感的亚磷酰化试剂。骨架修饰一直是寡核苷酸SAR的老大难瓶颈:糖环或碱基谁都能变,可一旦想跳出硫代磷酸酯/磷酸二酯的范围,往往每个类似物都得单独做一套亚磷酰胺合成。预制的二核苷酸积木单元彻底改变了这一点——先把一小库连接类型做出来,之后就能像普通亚磷酰胺单体一样,在标准固相合成循环里自由搭配、插入到序列的任意位置。对于要跑迭代骨架SAR的团队来说,这就是几周的定制单体弯路和几天出一套类似物之间的差别。真正的问题是,偶联效率和非对映选择性控制能否在整套修饰上都站得住脚,而不只是在展示案例里好看。

马来酰亚胺-半胱氨酸偶联的老毛病谁都清楚——逆迈克尔反应让载荷在血液循环中悄悄脱落,DAR也远没有说明书上那么稳定。这个吡啶/硫蒽鎓双功能骨架就是冲着这个问题去的:生成的芳基硫醚是非手性且水解稳定的,不用再担心非对映异构体混合物,也不用担心和血清巯基发生连接子交换。 先偶联胺、再偶联半胱氨酸,在同一个骨架上实现顺序化学选择性——这不是又一个NHS酯化学的变体,而是对正交载荷/标签安装真正有用的工具。 真正让我留意的是,他们没有止步于多肽订书肽的演示,而是构建了DAR可调的HER2 ADC(MRG002类似物),并证明其血清载荷保留率优于传统连接化学——这才是让方法学从学术噱头变成值得试用的证据。硫蒽鎓试剂的放大生产和成本,将决定它能否最终在GMP产线上取代马来酰亚胺。

非抑制性DUB配体说起来容易做起来难——需要一个占据USP7但不碰触催化口袋的结合物,常规的活性抑制筛选在这里完全用不上。真正有意思的是这套珠上邻近驱动的功能筛选平台本身:比起分子,能否推广到其他DUB靶点才是解决这个瓶颈的关键。DUBTAC这些年一直是降解剂化学的冷门镜像——大家都在追PROTAC,几乎没人手里握着能用的DUB招募配体。WJ045能稳定CFTR是个不错的概念验证,和囊性纤维化生物学挂上了钩,但目前只是单一的细胞稳定化读数——还想看看它在USP家族里的选择性,以及这个平台能否真的再筛出一个不相关的DUB配体。

WBP4是没有可成药口袋的剪接体支架蛋白——这不是给激酶硬塞一条降解标签尾巴的老套路,而是证明CRBN真的能通过G-loop接触被引导到一个“不可成药”的表面上。这个结合假说值得我直接搬到自己手头那堆难降解靶点的可行性筛选清单里。 选择性数据才是真正亮点:全蛋白质组层面干净,剪接扰动也降到最低——这恰恰是分子胶最容易翻车的地方(新底物滥交、RBM39式的隐匿剪接副作用)。两者同时做到并不常见。 wTAG可能比这个降解剂本身更有价值。41个氨基酸的便携式降解标签,还没有钩状效应——这比dTAG系统更干净,比起又一个单靶点先导物,我更想把它收进自己的检测工具箱。

这次的看点首先是探针设计本身:在HDCI骨架上同时实现内质网选择性定位和大斯托克斯位移,不是随手拼凑的荧光试剂,而是能在细胞内保持稳定光物理性质的扎实工程。 真正的价值在于方法学上的转变:一个原本用于机制成像的工具直接充当HTS读出,把hCES2A活性变成活细胞乃至活体内可筛选的表型,弥合了生化检测与细胞真实环境之间常见的脱节。 靶点本身并不新颖——hCES2A早已是将伊立替康活化为肠毒性代谢物的脱靶风险酶,这更像是一次“修补副作用”的努力,而非开辟新机制。 A4是HTS筛选出的共价先导化合物,小鼠数据令人鼓舞,但接下来仍需走完共价命中化合物的常规验证:反应性谱分析、在酯酶家族内的选择性评估以及构效关系优化。

通过经典G-loop介导形成CRBN三元复合物,这一点让人先松一口气——不是什么陌生的新生底物界面,而是临床上已经验证过的那个CRBN表面。约41个残基的紧凑degron才是真正值得关注的可成药性信号:这说明是一个明确的结构单元,而不是松散的无序区,意味着后续SAR可以走理性设计的路子,而不用全靠运气。纳米摩尔级效力加上号称的全蛋白质组高选择性是最吸睛的数字,但对于一个剪接体相关蛋白来说,"下游影响极小"这种说法我更想等到有正交的剪接/转录组数据支持后再采信。真正让我想搬到自己实验室里用的是wTAG:这种单价、无hook效应的degron标签,在靶点验证实验中比dTAG那类双功能体系更容易得到干净的剂量反应曲线——这一点和WBP4本身能否成药并无关系。

把VHL配体和连接臂直接做进双功能氨基酸、在固相合成中一步装上,这个思路挺实在——省掉了环肽降解剂最烦人的PEG连接子偶联步骤,连接臂的SAR也就顺理成章地变成合成周期里的一个变量,而不是另外一道偶联反应。SICLOPPS来源的弹头能咬住一个小分子不太容易啃动的转录因子表面,单论化学型比较,这局环肽占优。但真正让我在自己项目里多留个心眼的是低氧下的活性崩塌——三元复合物照样形成,HIF-1α也被标记上了,降解就是跟不上。这不是靠优化VHL弹头就能解决的结合问题,而是周转速率的问题,对任何针对再合成很快的靶点做PROTAC都是个不太舒服的提醒。

500万个虚拟候选物被筛到只剩几个能用的化合物,这背后的那条流水线(对接→量子化学→非绝热动力学模拟→FEP)才是真正的看点——它做的正是药物化学团队过去靠SAR直觉手工摸索的事情,只是速度更快,而且覆盖的化学空间是任何合成化学家靠手工筛选都不可能触及的。结合模式的假设很直接:在(大概率是)烟酰胺模拟型的PARP1药效团上挂一个光开关,通过亮态/暗态异构体切换口袋占据情况;所以这里说的"选择性"指的是对肿瘤组织的时空可控性,而不是对PARP2、tankyrase等亚型的选择性——这和奥拉帕利、尼拉帕利当年优化的方向完全是两条轴线。红移吸收(为了组织穿透深度)与可用于治疗的热半衰期之间的平衡,历来是光药理学先导化合物折戟的可合成性瓶颈,能拿到既可合成又同时满足这两点的候选物,并真正做到湿实验验证,这才是这项工作最值得关注的地方。

这次最让我信服的一点,是它精准打中了PRMT1 SAM结合口袋里的那个半胱氨酸——用完整蛋白LC-MS确认占位,而不是只看活性数据,这个验证标准是到位的。需要放慢脚步的地方是选择性:通过金属种类和芳环取代基来调节反应活性,是个有意思的手段,但这又给碘乙酰胺/氯乙酰胺类片段库本就要应对的变量清单上添了一项,而且裂解液筛选并不能告诉我细胞内脱靶半胱氨酸的实际负荷有多大。从化学角度看,这对我们大多数人来说都是真正陌生的领域——配体交换、氧化还原不稳定性、批次间重现性,都是有机弹头不会背负的负担。相比现有的半胱氨酸定向化学蛋白质组学平台,r-mS增加了一个有趣的第三调节轴,但还谈不上明显胜出。金属药物作为一个类别,相对有机小分子仍然背着同样的可及性税——值得关注,但还不到值得投入的时候。

从12.5万种组合的DCC文库中筛出亚皮摩尔级亲和力,第一眼就能看出这是亲和力叠加效应的产物,而不是单一口袋的高亲和结合——活性位点加上两个外位点同时占据,本质上是把比伐卢定的活性位点/外位点I策略又往前推了一步。外位点结合依赖于凝血酶特有的表面拓扑,理论上应该能带来对胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的良好选择性,但还是想看看与fXa、胰蛋白酶的直接对比数据。让我有所保留的是可成药性:这种DNA/PNA模板化的三价组装体是很漂亮的概念验证和化学工具,但离先导化合物还有距离——口服化的路还很长。跟DOAC单口袋、小分子的简洁路线相比,这个分子在亲和力和可逆性上占优,但在类药性上明显吃亏;真正值得关注的是,靶点模板化DCC能否被引导去选出一个真正可成药的组合,而不只是结合最紧的那一个。

光交联剂正好落在TRIM24溴结构域的乙酰赖氨酸结合口袋内、L922位点——这不是偶然的表面接触,而是证据表明TRIM24通过识别组蛋白的同一个口袋来识别NPM1和CDK9上的乙酰化赖氨酸。这把TRIM24重新定义为一个底物范围更广的"乙酰赖氨酸阅读器",也意味着任何争夺这个口袋的抑制剂,同时也在和非组蛋白结合事件竞争,而不只是组蛋白标记。实际操作层面,TRIM24探针项目现在必须加入NPM1/CDK9结合的反筛选,而ChIP-seq显示的TSS附近共定位说明这个脱靶结合不是背景噪音,而是与转录活性相关。值得指出的是,这篇论文是基于遗传密码扩展的相互作用组图谱研究,不是药物化学论文——没有化合物类型、没有构效关系,只是画出了一个口袋导向探针还会碰到什么。BET抑制剂领域早就在非组蛋白乙酰赖氨酸底物上吃过这个教训,TRIM24现在才刚刚追上这种复杂性。

CGP7930被筛出来当上MCU激活剂,这种命中兼具惊喜和麻烦,是典型的双刃剑。真正有意思的是它依赖MICU1——说明它不是靠非特异性地打穿膜或硬闯孔道起作用,而是作用在调控亚基的界面上,这正是做SAR、找选择性把手时梦寐以求的性质。 可这个分子本职工作是GABA-B正向别构调节剂,在把它当先导化合物之前,我得先做反筛,搭一套SAR系列,把GABA-B亲和力压下去同时保住MCU激活活性——这是多靶点药理学分拣的标配动作,不是额外加分项。 老药新用这条路能带来PK/毒理数据,但给不了真正的知识产权或优化过的活性,顶多算个起点,离先导化合物还远。 不过话说回来,MCU的工具化合物储备一直这么单薄,任何经过验证的化学物质都值得追一追。

• 从机制上讲没有新意——H2依然是DXd这一谱系里的拓扑异构酶I毒剂,所以这更像一篇工艺/合成路线论文,而不是药理学论文,这点我完全能接受。 • 真正有价值的地方在于砍掉了多步F环合成:一个效力与DXd相当、但更容易放大生产的有效载荷,在原料成本和批次一致性上更有优势——过了发现阶段,这些和IC50同样重要。 • 水解稳定性的提升才是我真正想追的数字——循环中有效载荷/连接子的不稳定性,往往比内在效力本身更能拖累治疗窗。 • 在一个异种移植模型里“匹配T-DXd”只能说明疗效在同一量级,并不代表药代动力学、耐受性或治疗窗也等效——在把它称为DXd替代品之前,我想看到连接子兼容性数据(可裂解与不可裂解)、DAR优化,以及扎实的体内毒理数据。 • 不管怎样,看到有效载荷摆脱对DXd/MMAE的依赖走向多元化是好事——即便H2本身还没到临床,也值得作为备选化学骨架记下来。

这次真正的新闻不在分子本身,而在RT-loop降解决定子的发现。自IMiD时代以来,G-loop型CRBN新底物几乎是唯一的打法,所以VAV1的SH3-2结构域中出现一个结构上完全不同的降解决定子,意味着可降解蛋白质组被真正拓宽了,而不只是名单上多了一个靶点。苯基戊二酰亚胺这个化学骨架本身是很成熟的IMiD类CRBN配体化学,没什么新意——真正的创新在于靶点结合的生物学层面,而不是药物化学。VAV1造血系限定表达算是天然自带的组织选择性优势,很多降解剂项目求之不得。至于FEP/AI三元复合物这一套:协同性打分在一个系列里与实测效力相关,确实令人鼓舞,但终究只是一个数据集——在看到它能对盲测的新类似物做前瞻性排序之前,我还不敢把它放在经验性SAR之上。

糖基转移酶一直是出了名难成药的一类酶——活性位点浅、暴露在溶剂中,是为了抓住UDP-糖供体和不断延伸的糖链受体而生的,不是给小分子舒舒服服待着的口袋。所以任何能在这个靶点上做到纳摩尔级的抑制剂,都值得多看一眼。用一个骨架、60个类似物就把活性从微摩尔推到纳摩尔,按这个领域的标准算是相当精干高效的SAR campaign了——更像是精准优化了一两个热点,而不是广撒网式的筛选。6-甲氧基喹啉-4-甲酰胺这个平面、易堆叠的骨架,读起来更像是嵌入糖结合裂隙附近的一条沟槽,而不是模拟完整的UDP-GlcA供体。真正让我担心的是B3GAT家族——B3GAT1/2/3共享一个折叠结构,目前还没有选择性数据。肿瘤领域里糖基转移酶的first-in-class抑制剂仍然少见,所以这确实是个真正意义上的新工具,但这个阶段的'first-in-class'说白了也就是还没在真正重要的旁系同源物上测试过。

这里真正有意思的不是效价数字,而是入口通道这个策略本身。如果JK-4b的细胞毒性来自经典口袋里的深度诱导契合形变,把药效团搬到一个更浅、溶剂暴露更多的亚口袋,就是一种既保留与RT关键氢键网络、又甩掉那部分应变的干净做法。对耐药株活性的保留才是真正说明问题的地方——K103N、Y181C这类突变大多集中在经典口袋,9n若仍然有效,说明它的结合方式没有依赖那套接触点,这也支持毒性确实是脱靶效应,而不是打对靶点却撞上剂量限制性问题。从实操角度看,面向溶剂的通道是更好操作的SAR空间,能在不破坏核心药效团的前提下腾出空间去调logP和溶解度,所以这更像是可推广的策略,而不是一次性补救。比起代谢屏蔽、前药化这类常规解毒思路,这次是直接在结合几何上做文章,这点值得肯定。

GLP-1受体的正构口袋又深又贴合肽的形状,在合理的分子量/logP范围内基本无法用小分子成药,所以danuglipron、lotiglipron、DA-302168S和orforglipron这四个项目走的都不是模拟多肽的正构路线,而是变构或偏向性激动。这个思路本身很巧妙,但代价是效力、选择性和信号偏向性都得靠经验重新摸索,没法从正构几何结构里直接继承。胃肠道耐受性(恶心、呕吐)与脱靶信号偏向挂钩,依然是反复出现的失败模式——lotiglipron的终止就是前车之鉴。目前还没有收敛出一个通用骨架:四个项目四种化学型,SAR依旧是各做各的,谈不上可复制的模板。orforglipron获批证明的是概念可行,不是设计公式。接下来GIP和胰高血糖素受体项目大概率会重复这套从多肽到口服小分子的迁移路径。

要是只盯着那个疏水槽做设计,我大概会拿一个共晶结构搭一个刚性药效团,然后困惑于类似物为什么活性下降得毫无道理——原来是D2 loop在捣鬼。主口袋旁边存在一个隐蔽的、依赖构象的元件,意味着你在PyMOL里盯着看的那条'可成药沟槽'根本不是结合事件的全部;与其再跑一轮刚性受体的SBDD,不如做系综对接或短程MD,先把值得瞄准的构象状态找出来。这和Bcl-2/Mcl-1、MDM2-p53那些项目里的教训如出一辙——定义明确的热点附近那些柔性loop或螺旋,往往才是选择性的真正来源,而不是锚定口袋本身。这里没有给出新化合物,但足以让人重新审视我们的PfAMA1系列,用考虑loop动态的系综去看,而不是把SAR里解释不了的缺口都归为噪音。

DNA标记化学是好的click反应容易翻车的地方——CuAAC要用铜,容易伤害条形码;大多数偶联反应会产生截断副产物,得在HPLC上追好几个星期。SuFEx这次是真的契合这些限制:不需要金属,不需要偶联试剂,只是一个酚和一个芳基磺酰氟在碱性水溶液里自己反应起来。这才是"click"化学在DEL里名副其实的样子,而不只是蹭个概念。零催化剂还能高转化率,意味着QC工作会变得很"无聊"——这是好事。池子里截断/未环化的副产物少了,下游钓出来的hit更可能是真信号,而不是最差一步反应带来的假象。大环肽本身就占据了小分子和生物药之间那块诱人的化学空间,而一个干净的环化步骤才能让文库在不牺牲质量的前提下做大做多样。这种不起眼的方法学进步,恰恰是不断解锁下一代DEL文库的关键。

靠ADPR加合物实现非竞争性抑制,这个思路挺聪明——不是在拥挤的活性口袋里硬拼,而是抓住产物复合物,理论上能获得干净的动力学,不必和细胞内高浓度的NAD+底物竞争。代价是SAR现在挂在底物周转速率上,普通生化实验的解读会变得麻烦。用共价键把杂芳环核心和咪唑弹头的二面角锁死,这个刚性化手法算靠谱,但要说它能否推广,我得先看看合成路线——给三环骨架接弹头,通常意味着步骤更多、收率更差。这项工作真正的功夫在Kp,uu的反复打磨:通过调整核心和连接基团的理化性质换取脑内暴露量而不牺牲活性,是CNS药化学的经典套路,不算新奇,但执行扎实。考虑到CD38在外周(尤其免疫细胞)广泛表达,若要继续推进,我希望看到外周靶点占位和免疫毒性数据——daratumumab的抗体路线因为始终停留在细胞外,完全绕开了这个问题。

真正值得关注的是这个机理:一个变构结合剂在酶自身催化循环释放CoA之前始终保持非共价状态——不只是换了个新的反应性基团,而是一种真正的新招数。能否推广到NatA这种特殊的CoA释放化学之外还不好说,但值得记下来,作为其他CoA依赖或辅因子依赖酶的模板。尽管活性位点高度保守,该化合物对其他NAT家族成员仍表现出良好选择性,这一点更具实操意义:避开催化口袋、瞄准变构位点,就能顺带绕开保守性带来的选择性难题。作为探针发现策略,重新利用tideglusib比从头设计更快,但也意味着这个分子已有的所有GSK-3β数据集现在都被搞混了——不该用tideglusib的表型直接反推NatA生物学,除非有新的化学结构验证。NatA本身看起来是一个合理且尚未被充分开发的靶点;这是一篇探针论文,不是药物论文,但方向是对的第一步。

与其和GTP/GDP在核苷酸口袋里硬拼,不如把非生产性的Kalirin-Rac1复合物锁死——这才是更聪明的打法。GTP/GDP的亲和力在亚纳摩尔级别,像NSC23766这类靶向Rac1核苷酸口袋的工具化合物从来都不干净。相当于把SOS1-KRAS那套打法搬到了Rho生物学上,不算新颖,但值得借用。 跨GEF-GTPase配对的选择性才是真正的收获,而不是额外负担——Rho家族同源性太高,靠界面驱动的选择性把手,比在活性位点上硬拼化学结构靠谱得多。 我更想追问的是:把XChem的片段命中物合并成共价先导化合物这一步,片段合并的失败率一向很高,所以能拿出RS-009和MC-278这两个验证过的化合物并不是理所当然的结果。在看到弹头反应动力学和全蛋白质组ABPP数据之前,光有GEF-GTPase选择性面板,我还不会称它们为"干净"的化学探针。

头孢地尔那套打法,这里算是做得更干净的一个升级版。Aerobactin是天然的Fe(III)螯合剂,而肺炎克雷伯菌恰好有专门的摄取受体,用它把氨曲南偷运进外膜内侧,正是那种已经在临床上证明可行的“特洛伊木马”逻辑——而且这次还扩展到了高毒力菌株,这可是个货真价实、令人头疼的未满足需求。更让我感兴趣的其实是这个平台本身:单/双官能化的可控合成加上末端的CuAAC点击化学,意味着这不是一次性的高难度合成秀,而是一个可以套用到其他载荷分子上的偶联骨架。而且他们没有只给出效力提升就了事——竞争抑制和铁依赖性实验实实在在地证实了摄入确实走的是铁载体通路,而不是偶然的膜通透性假象。这正是很多偶联物论文本该做却常常省掉的对照实验。

真正的看点其实是那个别构位点——这个双环肽结合在经典糖结合口袋之外的位置,而大家一直以为这个靶点只有糖识别结构域可成药。对Siglec-7来说这确实令人兴奋,也开辟出一条完全不同于直接与唾液酸竞争的SAR路线。不过,细胞实验里出现的非特异性结合,在我对任何一个先导物产生感情之前都得先解决——多价效应带来的表观亲和力很容易掩盖平庸的核心结合力,这正是后期会把项目拖垮的那类假象。双环肽这个化学类别本身值得押注:易于合成,化学稳定性足以支撑反复的SAR优化,也不像DEL来源的小分子那样受制于平坦浅表的拓扑结构。

TRI-611不依赖常见的IMiD衍生degron,而是招募cereblon结合到ALK上一个非典型的独立表面——这才是真正值得关注的化学问题;如果这个三元复合物界面站得住脚,它就是那些难以'成胶'的激酶的新模板。 能清除对激酶抑制剂耐药的ALK融合变异体是最大的卖点:降解机制不在乎gatekeeper或复合突变对ATP竞争性抑制剂造成的亲和力损失,一个对TKI已经'免疫'的突变体依然可能形成有效的三元复合物。 让CRBN分子胶实现脑内暴露才是更难的化学成就——这类支架通常远超Ro5范围,能在不牺牲三元复合物协同性的前提下获得脑穿透性,说明这是扎实优化的结果,而非运气。 对其他CRBN新底物的选择性,加上与现有ALK抑制剂联用的数据,提示它未来可能是TKI的联用搭档,而不只是TKI失效后的补救方案。

终于等到了这篇藏在临床试验登记信息背后的论文。从上一代EP4骨架换到新化学系列,大概率是在解决hERG或代谢稳定性上的软肋——换骨架通常意味着靠修修补补已经解决不了问题了。最抓人的是节奏:从苗头化合物到I期临床只用一篇文章讲完,说明这条系列的SAR确实好驾驭,不是硬凑出来的候选物。机制上更值得琢磨:EP4拮抗不是直接杀伤肿瘤细胞,而是解除PGE2介导的免疫抑制刹车,所以疗效关键会落在联合用药数据上,而不是单药肿瘤缩小率。接下来值得盯紧DT-9081和其他已进入临床的EP4拮抗剂相比,选择性谱系到底谁更胜一筹。

最耐人寻味的是这一招:不打活性位点,而是攻击启动子来沉默PARP1。市面上的PARP抑制剂(奥拉帕利、尼拉帕利、他拉唑帕利……)无一例外都是通过捕获或抑制PARP1蛋白起效,血液学毒性和"捕获"相关的耐药几乎是这种机制自带的代价。通过G-四链体在转录水平掐断表达,理论上可以整体绕开这套毒性谱。不过G4靶向小分子这条路并不好走——真正的失败点往往不是效力,而是在基因组中海量G4形成序列里保持选择性。再加上这个带腺嘌呤凸起的(3+1)混合型折叠是个真正新颖的口袋,这既意味着有意思的构效关系(SAR)空间,也意味着没有前人经验可循。目前仍处早期——只是在MM细胞里验证过的苗头化合物,离先导化合物、更别说候选药物,还有很长距离。值得关注,但还不到下注的时候。

底物结合结构域,而不是ATPase口袋——难度更高,但要拿选择性这条路是走得通的。HSP70家族的大多数项目都盯着核苷酸位点,结果连带继承了它的交叉反应性问题。能从一个肽结合凹槽里做出GRP78相对其他HSP70亚型的选择性,这是真正的药物化学功力——那类口袋通常又浅又容易乱结合。接下来我想看D2B流程里的SAR轨迹:从粗板命中直接跳到CETSA确认的靶点结合,速度确实快,但在相信来自未纯化反应液的活性数据之前,我想先看到干净的重新合成和剂量-反应曲线。不过作为具有A549选择性杀伤力的探针级起点,化合物12不是又一个盯着ATPase位点的跟风分子,而是一个值得继续优化的合理模板。

最吸引我的是这一招:把CRBN配体直接嵌入HDAC8弹头的封端基团,而不是像常规做法那样外挂一个完整的E3结合单元加连接子。这是对多数异双功能降解剂普遍存在的分子量/logP膨胀问题的正面出击——不是简单缩短连接子,而是把整个三元复合物骨架做了结构性压缩。从YX862到这些新类似物,选择性提升的同时分子量还降低了(这两者通常难以兼得),说明封端位点的取代基确实在参与塑造HDAC8-CRBN界面,而不只是单纯削减原子数。体内降解数据是我评估紧凑型PROTAC说法可信度时必看的验证环节。接下来我想看的是这个融合封端区域的SAR——在保持CRBN结合的前提下,取代基的容忍度到底有多大。感觉这不只是针对HDAC8,而更像是打造更小、更成药的降解剂的一个可复用设计模板。

突变型p53再激活,是每个肿瘤药物化学家都想拿下的靶点类别——p53的大多数突变是破坏折叠的功能缺失型,而非带有明确可成药口袋的功能获得型,所以“修复折叠”比“封堵位点”更对路。RVJB59的思路——对R280K和R273H的DNA结合结构域进行共价结合,并配合实测的热稳定化——从机制上看是正确的方向:锁定一个反应性残基,把折叠平衡推回接近野生型的构象。作为关注共价化学的从业者,我首先想问的是靶向哪个残基、用的是什么弹头、在整个蛋白质组范围内选择性有多干净——单靠热迁移数据回答不了这些问题。值得与靶向R175H的可逆口袋结合型化合物(PC14586/rezatapopt)做个对比;突变位点不同、化学类型不同,但背后的赌注是一样的。这更像是扎实的先导化合物发现阶段的化学生物学工作,离临床还有相当距离。

巧妙之处在于拓扑结构设计:只有当结合口袋中恰好有一个亲核残基(如Ser/Tyr/Lys)足够靠近P(V)中心时,这套机制才能成立——所以这并非通用解法,更像是需要针对每个靶点单独设计的问题,取决于口袋几何构型是否配合。SuFEx已经证明了自己足够稳健,能成为一个真正的点击化学平台,但PhoPEx的释放动力学和选择性能否在FAP之外的靶点上同样成立,才是真正悬而未决的问题——在患者组织中的概念验证令人鼓舞,但目前也仅限于一个靶点。我真正欣赏的是,它把释放机制彻底从内吞和溶酶体加工中解耦出来,而这恰恰是大多数ADC类方法在应对不内吞或转运缓慢的表面受体(如GPCR、部分离子通道、FAP这类基质标志物)时的实际瓶颈。如果这套化学能够推广开来,那将是偶联药物可及靶点空间的实质性扩展,而不只是连接子层面的小改进。

只在沙利度胺上加一个叔丁基,就得到了对ZF8高选择性的分子胶——看到这个结果会让人忍不住回去重新盯着自己手头的IMiD构效关系数据看。骨架完全没变,只是极简的化学修饰,这才是让人兴奋的地方。 真正的谜题在于:11个都带有degron序列的锌指结构域里,为什么偏偏是第8个胜出。如果三元复合物建模站得住脚,这就是计算化学真正解释了选择性、而不是事后找理由的少见案例。 IMiD类分子胶一直有滥泛结合的问题——沙利度胺致畸性正是通过SALL4这种脱靶锌指结合被解释清楚的。能实现锌指特异性结合的路径,是那件事之后化学家们一直想要的解法。 我很想立刻看一次新底物(neosubstrate)图谱筛选:5-tBu类似物是否仍然会结合SALL4/IKZF1/GSPT1,还是说这一个取代基就白白换来了干净的选择性。这个答案决定了它是一个平台技术,还是昙花一现。