今日内容丰富:科学类11篇涵盖分子胶水与PROTAC降解剂、虚拟筛选方法学验证及新型偶联化学;商业类9篇包括拜耳与阿斯利康的临床试验捷报、诺华双重III期失利,以及多笔新融资与授权交易。
2026-09-09 · ⚗️Hypervirulent Klebsiella pneumoniae / siderophore-antibiotic conjugate · Organic Letters (ACS)
- 细菌自身的铁摄取机制,成了这次的突破口:研究人员将β-内酰胺类抗生素氨曲南与细菌铁载体aerobactin偶联,以此为“特洛伊木马”将药物送入细菌细胞内。
- 团队开发了一种模块化合成路线,可控地对aerobactin进行单官能化或双官能化,并在合成末期通过CuAAC点击化学连接载荷分子,构成一个可推广至其他偶联物的通用平台。
- 所得单价偶联物对一株具有临床意义的高毒力肺炎克雷伯菌菌株表现出明显强于氨曲南单药的活性,较母体抗生素有大幅提升。
- 竞争抑制实验和铁依赖性活性测试证实,该偶联物是通过aerobactin的铁摄取途径被细菌摄入,表明这是真实的铁载体介导递送,而非偶然的活性提升。
- 该研究确立了aerobactin作为抗菌药物递送骨架的可行性,为对抗多重耐药、高毒力的肠杆菌科细菌提供了新思路。
💡 要点头孢地尔那套打法,这里算是做得更干净的一个升级版。Aerobactin是天然的Fe(III)螯合剂,而肺炎克雷伯菌恰好有专门的摄取受体,用它把氨曲南偷运进外膜内侧,正是那种已经在临床上证明可行的“特洛伊木马”逻辑——而且这次还扩展到了高毒力菌株,这可是个货真价实、令人头疼的未满足需求。更让我感兴趣的其实是这个平台本身:单/双官能化的可控合成加上末端的CuAAC点击化学,意味着这不是一次性的高难度合成秀,而是一个可以套用到其他载荷分子上的偶联骨架。而且他们没有只给出效力提升就了事——竞争抑制和铁依赖性实验实实在在地证实了摄入确实走的是铁载体通路,而不是偶然的膜通透性假象。这正是很多偶联物论文本该做却常常省掉的对照实验。
Modular Synthesis of Aerobactin–Aztreonam Conjugates with Enhanced Activity against Hypervirulent Klebsiella pneumoniae ↗
2026-09-09 · ⚗️Siglec-7 / bicyclic peptide inhibitor (DEL-adjacent hit-finding) · Journal of the American Chemical Society (ACS)
- 利用“双环遗传编码肽库”(BiGEL)——通过化学方法将噬菌体展示肽固定为双环结构——研究人员搜寻了针对Siglec-7的抑制剂,该受体是公认极难用小分子靶向的糖结合型免疫受体。
- 通过下一代测序分析针对Siglec-7的淘选结果,筛选出数百个候选序列,其中一部分经表面等离子体共振确认为真实结合物,并通过竞争ELISA验证其能阻断Siglec-7与GD3的相互作用;机器学习模型还从测序数据中识别出活性相近的其他抑制剂。
- 构效关系研究表明,双环拓扑结构本身对活性至关重要;NMR研究发现其中一个优化先导物的结合位点并非位于经典的糖结合结构域,提示可能存在别构结合机制。
- 基于细胞的多价结合实验证实了其与Siglec-7的结合,但也观察到对不表达该受体的细胞存在明显的非特异性结合,凸显了后续优化中亟待解决的选择性问题。
💡 要点真正的看点其实是那个别构位点——这个双环肽结合在经典糖结合口袋之外的位置,而大家一直以为这个靶点只有糖识别结构域可成药。对Siglec-7来说这确实令人兴奋,也开辟出一条完全不同于直接与唾液酸竞争的SAR路线。不过,细胞实验里出现的非特异性结合,在我对任何一个先导物产生感情之前都得先解决——多价效应带来的表观亲和力很容易掩盖平庸的核心结合力,这正是后期会把项目拖垮的那类假象。双环肽这个化学类别本身值得押注:易于合成,化学稳定性足以支撑反复的SAR优化,也不像DEL来源的小分子那样受制于平坦浅表的拓扑结构。
Noncarbohydrate Inhibitors of Sialic Acid-Binding Immunomodulatory-Type Lectin-7 (Siglec-7) Discovered from Genetically Encoded Bicyclic Peptide Libraries ↗
2026-09-09 · ⚗️ALK / molecular glue degrader · Nature (Springer Nature)
- TRI-611是一种口服分子胶降解剂,旨在清除驱动部分非小细胞肺癌的ALK融合蛋白。
- 与传统抑制剂封堵ALK活性位点的方式不同,它招募E3连接酶衔接蛋白cereblon结合到ALK上的另一表面,形成复合物并标记该蛋白进行降解。
- 据报道该分子具有高选择性,不影响其他cereblon依赖性靶点及无关激酶,并能降解野生型及对现有激酶抑制剂耐药的ALK融合变异体。
- 一项关键发现是其脑穿透性:TRI-611在颅内肿瘤模型中与皮下肿瘤模型一样引发肿瘤消退,从而应对许多现有ALK靶向疗法难以解决的中枢神经系统转移问题。
- 该降解作用起效迅速且持续时间长,在临床前模型中,TRI-611与现有ALK抑制剂联用可产生更持久的疗效。
💡 要点TRI-611不依赖常见的IMiD衍生degron,而是招募cereblon结合到ALK上一个非典型的独立表面——这才是真正值得关注的化学问题;如果这个三元复合物界面站得住脚,它就是那些难以'成胶'的激酶的新模板。
能清除对激酶抑制剂耐药的ALK融合变异体是最大的卖点:降解机制不在乎gatekeeper或复合突变对ATP竞争性抑制剂造成的亲和力损失,一个对TKI已经'免疫'的突变体依然可能形成有效的三元复合物。
让CRBN分子胶实现脑内暴露才是更难的化学成就——这类支架通常远超Ro5范围,能在不牺牲三元复合物协同性的前提下获得脑穿透性,说明这是扎实优化的结果,而非运气。
对其他CRBN新底物的选择性,加上与现有ALK抑制剂联用的数据,提示它未来可能是TKI的联用搭档,而不只是TKI失效后的补救方案。
TRI-611, a selective, brain-penetrant molecular glue degrader of ALK ↗
2026-09-08 · ⚗️EP4 receptor (PTGER4) / oral small-molecule antagonist · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)J. Med. Chem. 2026, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6c00863
- EP4受体(EP4R)是前列腺素E2受体的一个亚型,由于其信号通路会抑制抗肿瘤免疫并促进肿瘤相关炎症,已成为肿瘤免疫治疗领域一个颇具前景的靶点。
- 研究人员采用骨架跃迁(scaffold hopping)策略,从早期的EP4R拮抗剂化学骨架转向一个活性和药代动力学特性均有改善的新化学系列。
- 随后通过构效关系(SAR)研究指导先导化合物优化,在靶点活性、选择性和成药性之间取得平衡。
- 这一过程最终产出了DT-9081——一种口服生物利用度良好的小分子EP4R拮抗剂,兼具强效受体拮抗作用、良好的ADME特性及理想的临床前安全性。
- 体外和体内药理学数据均支持DT-9081调节肿瘤免疫的能力,该化合物已在实体瘤患者中完成一项I期单药治疗临床试验。
💡 要点终于等到了这篇藏在临床试验登记信息背后的论文。从上一代EP4骨架换到新化学系列,大概率是在解决hERG或代谢稳定性上的软肋——换骨架通常意味着靠修修补补已经解决不了问题了。最抓人的是节奏:从苗头化合物到I期临床只用一篇文章讲完,说明这条系列的SAR确实好驾驭,不是硬凑出来的候选物。机制上更值得琢磨:EP4拮抗不是直接杀伤肿瘤细胞,而是解除PGE2介导的免疫抑制刹车,所以疗效关键会落在联合用药数据上,而不是单药肿瘤缩小率。接下来值得盯紧DT-9081和其他已进入临床的EP4拮抗剂相比,选择性谱系到底谁更胜一筹。
Discovery of DT-9081, a Potent and Orally Bioavailable Small Molecule Antagonist of the EP4 Receptor for the Treatment of Solid Cancers ↗
2026-09-08 · ⚗️PARP1 gene promoter G-quadruplex / small-molecule transcriptional silencer · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 与已获批的PARP抑制剂(PARPi)通过抑制或捕获PARP1蛋白本身的方式不同,该研究转而靶向PARP1基因的启动子区域,力图在转录水平下调PARP1的产生,从而规避PARPi捕获机制所引发的血液毒性及耐药问题。
- 该启动子区域可形成一种带有腺嘌呤凸起(adenine bulge)的非经典(3+1)混合型G-四链体(G-quadruplex)结构,这是此前未被开发利用的独特DNA折叠方式。
- 研究团队结合计算建模与生物物理学表征,鉴定出一种能够选择性结合这一特殊G4构象的小分子化合物。
- 在多发性骨髓瘤(MM)细胞中,该化合物可下调PARP1表达、扰乱下游DNA修复通路,并诱导与DNA损伤相关的细胞凋亡。
- 同时,该化合物对健康血细胞的影响较小,提示其可能拥有区别于传统PARP抑制剂毒性谱的治疗窗口。
💡 要点最耐人寻味的是这一招:不打活性位点,而是攻击启动子来沉默PARP1。市面上的PARP抑制剂(奥拉帕利、尼拉帕利、他拉唑帕利……)无一例外都是通过捕获或抑制PARP1蛋白起效,血液学毒性和"捕获"相关的耐药几乎是这种机制自带的代价。通过G-四链体在转录水平掐断表达,理论上可以整体绕开这套毒性谱。不过G4靶向小分子这条路并不好走——真正的失败点往往不是效力,而是在基因组中海量G4形成序列里保持选择性。再加上这个带腺嘌呤凸起的(3+1)混合型折叠是个真正新颖的口袋,这既意味着有意思的构效关系(SAR)空间,也意味着没有前人经验可循。目前仍处早期——只是在MM细胞里验证过的苗头化合物,离先导化合物、更别说候选药物,还有很长距离。值得关注,但还不到下注的时候。
Hit It before It Starts: Targeting a (3 + 1) Hybrid Non-canonical G-Quadruplex to Silence PARP1 in Cancer ↗
2026-09-08 · ⚗️GRP78 (BiP/HSPA5) / small-molecule inhibitor · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- GRP78(BiP/HSPA5)属于高度保守的HSP70分子伴侣家族,因此开发亚型选择性抑制剂一直颇具挑战。
- 研究团队采用“直接生物学”(D2B)策略——在不进行中间纯化的情况下将化合物合成直接与生物学筛选相连——鉴定出化合物12作为选择性GRP78抑制剂。
- 化合物12结合于GRP78底物结合结构域内的肽结合口袋,并对其他已测试的HSP70亚型表现出选择性。
- 该化合物能强效且选择性地杀伤A549肺癌细胞,而对其他测试的肺癌细胞系影响甚微。
- 细胞热迁移分析(CETSA)证实了其在细胞内与GRP78的结合,并显示化合物12可调节与GRP78相关的未折叠蛋白反应(UPR)应激信号通路。
- 作者将化合物12定位为研究GRP78生物学的化学探针,也是开发靶向GRP78疗法的良好起点。
💡 要点底物结合结构域,而不是ATPase口袋——难度更高,但要拿选择性这条路是走得通的。HSP70家族的大多数项目都盯着核苷酸位点,结果连带继承了它的交叉反应性问题。能从一个肽结合凹槽里做出GRP78相对其他HSP70亚型的选择性,这是真正的药物化学功力——那类口袋通常又浅又容易乱结合。接下来我想看D2B流程里的SAR轨迹:从粗板命中直接跳到CETSA确认的靶点结合,速度确实快,但在相信来自未纯化反应液的活性数据之前,我想先看到干净的重新合成和剂量-反应曲线。不过作为具有A549选择性杀伤力的探针级起点,化合物12不是又一个盯着ATPase位点的跟风分子,而是一个值得继续优化的合理模板。
Development of Isoform-Selective GRP78 Inhibitors from a Direct-to-Biology Strategy ↗
2026-09-08 · ⚗️HDAC8 / PROTAC (compact 2-in-1 design) · Journal of Medicinal Chemistry (ACS)
- 研究团队提出了一种“2合1”PROTAC设计策略,将招募CRBN的配体直接整合到HDAC8弹头的封端基团中,而不是像传统方法那样连接两个独立的配体。
- 这种整合设计使单一结构基序即可同时结合HDAC8和E3连接酶CRBN;相比之下,传统的异双功能PROTAC需通过连接子连接靶蛋白配体与E3连接酶配体,常导致分子量过大、成药性不佳。
- 与该团队此前开发的HDAC8降解剂YX862相比,新型紧凑降解剂表现出更高的选择性、更低的分子量以及更优的整体成药性。
- 新化合物在体内(in vivo)也实现了有效的HDAC8降解,提示其在细胞实验之外仍具治疗潜力。
- 该研究提出了一个更广泛的设计框架,通过将靶点结合与E3连接酶招募整合到单一结构基序中,以构建更小、更高效的PROTAC分子。
💡 要点最吸引我的是这一招:把CRBN配体直接嵌入HDAC8弹头的封端基团,而不是像常规做法那样外挂一个完整的E3结合单元加连接子。这是对多数异双功能降解剂普遍存在的分子量/logP膨胀问题的正面出击——不是简单缩短连接子,而是把整个三元复合物骨架做了结构性压缩。从YX862到这些新类似物,选择性提升的同时分子量还降低了(这两者通常难以兼得),说明封端位点的取代基确实在参与塑造HDAC8-CRBN界面,而不只是单纯削减原子数。体内降解数据是我评估紧凑型PROTAC说法可信度时必看的验证环节。接下来我想看的是这个融合封端区域的SAR——在保持CRBN结合的前提下,取代基的容忍度到底有多大。感觉这不只是针对HDAC8,而更像是打造更小、更成药的降解剂的一个可复用设计模板。
A 2-in-1 Strategy for the Discovery of Compact HDAC8 Protac Degraders ↗
2026-09-05 · ⚗️Mutant p53 (R280K/R273H) / covalent small-molecule stabilizer · ChemMedChem (Wiley)ChemMedChem 2026, 21 (17)
- p53是癌症中最常发生功能失活的抑癌蛋白,R280K和R273H等热点突变会破坏其DNA结合结构域的折叠稳定性,因此突变型p53的再激活长期以来被视为难以成药的靶点领域。
- 该研究介绍了小分子RVJB59,属于色氨酸醇衍生的噁唑并异吲哚啉酮类化合物,其设计目标是与突变型p53蛋白发生共价结合,而非仅进行可逆性结合。
- 针对该化合物系列报道的热稳定性(热迁移)实验显示,突变型p53 DNA结合结构域的解链温度升高,提示其折叠构象部分恢复至接近野生型的状态。
- 将共价靶向与热稳定化相结合的策略,支持了通过恢复p53折叠与功能来重新激活其抑癌活性,从而对抗由R280K和R273H突变驱动的肿瘤这一思路。
💡 要点突变型p53再激活,是每个肿瘤药物化学家都想拿下的靶点类别——p53的大多数突变是破坏折叠的功能缺失型,而非带有明确可成药口袋的功能获得型,所以“修复折叠”比“封堵位点”更对路。RVJB59的思路——对R280K和R273H的DNA结合结构域进行共价结合,并配合实测的热稳定化——从机制上看是正确的方向:锁定一个反应性残基,把折叠平衡推回接近野生型的构象。作为关注共价化学的从业者,我首先想问的是靶向哪个残基、用的是什么弹头、在整个蛋白质组范围内选择性有多干净——单靠热迁移数据回答不了这些问题。值得与靶向R175H的可逆口袋结合型化合物(PC14586/rezatapopt)做个对比;突变位点不同、化学类型不同,但背后的赌注是一样的。这更像是扎实的先导化合物发现阶段的化学生物学工作,离临床还有相当距离。
Covalent Targeting and Thermostabilization of Oncogenic R280K and R273H Mutants p53 by Small Molecule RVJB59 ↗
2026-08-31 · ⚗️Targeted drug-conjugate chemistry (binding-triggered payload release beyond ADCs) · Nature
- 研究人员提出了一种"结合即释放"(binding-to-release, BTR)策略,药物偶联物一旦结合靶点即可直接释放载药,而无需依赖受体介导的内吞作用。
- 该方法采用一种受SuFEx点击化学启发的新型生物偶联反应——磷(V)-苯酚交换(PhoPEx),其设计使结合口袋内的化学反应本身就能在偶联物结合靶点后将药物释放出来。
- 由于只有少数药物靶点能够实现高效内吞,这种结合触发的释放机制有望将偶联疗法拓展到那些内化效率较差的靶点上。
- 作者描述了以成纤维细胞活化蛋白(FAP)为靶点的偶联物概念验证研究,评估范围从体外实验一直延伸到患者来源的组织样本。
💡 要点巧妙之处在于拓扑结构设计:只有当结合口袋中恰好有一个亲核残基(如Ser/Tyr/Lys)足够靠近P(V)中心时,这套机制才能成立——所以这并非通用解法,更像是需要针对每个靶点单独设计的问题,取决于口袋几何构型是否配合。SuFEx已经证明了自己足够稳健,能成为一个真正的点击化学平台,但PhoPEx的释放动力学和选择性能否在FAP之外的靶点上同样成立,才是真正悬而未决的问题——在患者组织中的概念验证令人鼓舞,但目前也仅限于一个靶点。我真正欣赏的是,它把释放机制彻底从内吞和溶酶体加工中解耦出来,而这恰恰是大多数ADC类方法在应对不内吞或转运缓慢的表面受体(如GPCR、部分离子通道、FAP这类基质标志物)时的实际瓶颈。如果这套化学能够推广开来,那将是偶联药物可及靶点空间的实质性扩展,而不只是连接子层面的小改进。
A binding-to-release strategy for targeted anticancer drug delivery ↗
2026-09-10 · 🏢pipeline progress · Endpoints News · TwoStep Therapeutics
- TwoStep Therapeutics于2026年9月10日宣布完成超额认购的6250万美元A轮融资,同时其主要候选药物TS-104的新药临床试验(IND)申请也获得美国FDA批准。该公司是2024年从斯坦福大学分拆成立的初创企业。
- 本轮融资由Insight Partners和Medical Excellence Capital领投,拥有制药背景的企业风险投资机构M Ventures(默克集团旗下)和Pfizer Ventures共同领投;现有投资者NFX、2048 Ventures及斯坦福大学也参与其中,公司累计融资额达7120万美元。
- TS-104是一款同类首创的多特异性肽-药物偶联物(PDC),它将一种设计用于结合五种实体瘤相关整合素的多特异性整合素结合肽,与多款已获批抗体药物偶联物(ADC)中使用的细胞毒性载荷MMAE偶联而成。
- 该公司将这一基于多肽的平台定位为抗体类ADC之外、用于靶向实体瘤的替代技术路线。
- 此次IND获批为首次人体I期临床试验铺平了道路,预计患者入组将于今年晚些时候启动。
💡 要点PDC正试图用更小、组织穿透性更强的递送载体,搭载与ADC相同的MMAE载荷,以更低成本和更强的实体瘤可及性与ADC竞争——这是对当下肿瘤领域交易热点ADC特许经营权的正面挑战。
比融资金额更值得关注的是投资方阵容:M Ventures和Pfizer Ventures以共同领投而非单纯财务投资的身份入场,释放出两家持有ADC资产的大型药企正在为自身特许经营权对冲风险、并提前锁定对这一未经验证模态的观察窗口的信号,不排除日后合作或并购的可能。成立两年内即完成超额认购并获IND批准,速度之快显示出投资人对这一偶联物类别的强烈信心,但合作叙事能否成真,还要看I期耐受性数据。
Exclusive: Cancer biotech TwoStep gets $62.5M to take twist on ADCs into clinic ↗
2026-09-09 · 🏢pipeline/regulatory progress · FiercePharma · Bayer
- Hyrnuo(sevabertinib,舍伐替尼)是拜耳开发的口服HER2选择性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。
- FDA批准将Hyrnuo的适应症扩大至一线治疗,用于携带HER2(ERBB2)酪氨酸激酶结构域激活突变的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC成年患者。
- 该批准基于I/II期SOHO-01试验在初治患者中的数据,客观缓解率达75%,其中73%的患者缓解持续时间超过六个月。
- 此次扩展建立在Hyrnuo于2025年11月针对同一HER2突变类型经治患者获得的加速批准基础之上。
- 该适应症能否持续保留,取决于正在进行的III期SOHO-02确证性试验(对比标准治疗,纳入初治患者)的结果。
- 此举加剧了Hyrnuo与勃林格殷格翰Hernexeos(zongertinib)之间的竞争,后者已于2026年2月获得一线治疗适应症扩展,两款口服TKI将争夺规模较小的HER2突变NSCLC市场。
💡 要点拜耳是在追赶,而非领跑。勃林格殷格翰的Hernexeos已于2026年2月抢先拿下HER2突变NSCLC的一线治疗适应症,此次Hyrnuo获批只是在补差距,而非开辟新战场。值得注意的是,这是基于单臂I/II期SOHO-01数据(初治患者ORR达75%)的加速批准,确证性III期SOHO-02试验结果尚未揭晓。适应症能否保留、拜耳能否真正在一线市场分一杯羹,关键不在于重现早期缓解率,而在于该试验能否证明优于标准治疗。从商业角度看,在这类小众适应症中,大多数患者一生只有一次一线治疗机会,因此一线可及性的价值远超二线。若SOHO-02结果不佳,拜耳将失去刚拿到手的适应症;若结果理想,则将形成真正的双寡头TKI市场,医生届时会依据耐受性和缓解持久性数据做出选择,而非单纯看品牌。
FDA clears Bayer’s Hyrnuo in first-line lung cancer, amping up Hernexeos rivalry ↗
2026-09-09 · 🏢partnership · AnswersNews · Elix / Axcelead Drug Discovery Partners
- AI药物研发公司Elix与源自武田药品的药物研发CRO Axcelead Drug Discovery Partners（Axcelead DDP）于2026年9月9日宣布，双方就靶向蛋白降解剂（TPD）签署联合研究协议。
- 双方将把Axcelead DDP的结构信息及自有实验/评价数据，与Elix基于AI的分子设计与预测技术相结合，构建全新的AI药物研发模型。
- 该模型将应用于Axcelead DDP的TPD药物研发项目，旨在相比传统方法提升研发效率与成功率。
- 双方表示，将Elix的AI平台与Axcelead DDP丰富的药物研发经验及实验基础设施相结合，有望为以往难以成药的靶点开辟新的研发思路。
- 两家公司还计划基于此次联合研究获得的技术与经验，开发新的药物研发支持解决方案。
- 目前公开报道中未披露具体的资金或里程碑条款。
💡 要点撇开'AI+CRO'这个标签看实质,双方带来的东西确实互补:Axcelead提供源自武田药品的结构信息及针对TPD靶点的自有实验/评价数据,Elix提供AI分子设计与预测技术——双方各自补上了对方真正缺失的一块。从定位看,Elix把重点放在TPD这一训练数据稀缺、难度高于常规小分子设计的模态上,比起与大型AI药物研发公司在通用先导化合物发现上正面竞争,这是更聪明的切入点。对Axcelead而言,这是在不自建AI能力的情况下,与国内其他大型CRO形成差异化的方式。值得关注的是'新的药物研发支持解决方案'这一表述,暗示双方志不在只服务Axcelead自身管线,而是意在打造可平台化、可授权的产品。目前未披露财务条款,尚无法判断双方投入的实际决心。
ElixとAxcelead DDP、タンパク質分解誘導薬の共同研究／帝人、信州大と細胞・遺伝子治療製品製造技術の共同研究 など｜製薬業界きょうのニュースまとめ読み（2026年9月9日） ↗
2026-09-09 · 🏢pipeline progress / corporate spinout · STAT News · Kura Oncology / Caspian Therapeutics / Eli Lilly
- Kura Oncology分拆出一家独立融资的新公司卡斯皮安治疗公司(Caspian Therapeutics),专注于利用menin抑制剂治疗糖尿病;Kura保留约50%的股权,首席执行官Troy Wilson出任卡斯皮安董事会主席。
- 卡斯皮安获得由BVF Partners领投的5000万美元融资,礼来公司(Eli Lilly)、T1D Fund、Invus、Montanova以及Kura自身均参与投资。
- 其主力候选药物KO-7246作用于与Kura已获FDA批准的白血病药物ziftomenib相同的menin-KMT2A相互作用靶点,但经过优化用于慢性代谢疾病而非急性髓系白血病(AML)。
- Menin蛋白通常抑制限制胰腺β细胞增殖的基因;在1型和2型糖尿病的临床前模型中,阻断menin可扩大β细胞数量并促进胰岛素分泌。
- 卡斯皮安计划提交研究性新药(IND)申请,并启动早期临床试验,评估KO-7246对β细胞功能和内源性胰岛素分泌的影响。
💡 要点这里真正值得关注的是分拆这种结构本身。Kura将资本密集型的糖尿病开发剥离给一家独立融资的实体,同时保留约50%的权益——这是一种资本效率高的做法,既能拓展第二个适应症,又不稀释其肿瘤业务的资产负债表。礼来的参与颇具深意:这不只是单纯的资金支持,更像是一家糖尿病领域的老牌企业,在为一种真正新颖的β细胞量扩增机制买入期权,这与GLP-1类药物及现有的胰岛素促分泌剂类别截然不同。但这种新颖性也是一把双刃剑——menin抑制本质上是一种促增殖机制,在胰腺组织中扩增β细胞明显存在致瘤/增生风险的隐忧,临床前模型无法完全排除这一点,值得关注IND申报所需的毒理学数据包如何应对这一问题。从更宏观的角度看,menin-KMT2A这一肿瘤靶点生物学被移植到代谢疾病领域,可能成为其他拥有已获批肿瘤资产的biotech公司争相效仿的打法。
Kura cancer drug discovery spurs launch of a diabetes biotech ↗
2026-09-09 · 🏢partnership · Fierce Biotech · Schrödinger / Tectora Therapeutics
- 2026年9月9日,Schrödinger公司宣布与Tectora Therapeutics达成许可与合作协议。Tectora是该公司与New Enterprise Associates(NEA)及RA Capital Management共同创立的一家专注于免疫与炎症领域的新兴生物科技公司。
- Schrödinger将两个早期小分子项目(SDGR-4594和SDGR-8139)授权给Tectora,以换取该公司股权,并有权获得未来的里程碑付款和特许权使用费。
- Tectora同时完成了由NEA和RA Capital领投的5500万美元A轮融资,用于资助这些项目的临床前研究工作。
- Tectora将利用Schrödinger的计算药物发现平台,推动已获授权的资产迈向临床候选药物阶段。
- 此次交易使Schrödinger能够通过外部公司将其内部管线资产变现并继续推进开发,同时保留股权带来的潜在收益。
💡 要点Schrödinger此次的动作,不只是把自家药物发现引擎授权给别人用,而是亲自下场把这台引擎变现——对一家长期标榜“平台而非管线”的公司来说,这是商业模式上不小的转向。没有把SDGR-4594和SDGR-8139留在内部推进,而是打包分拆给一家VC背书的新公司,背后是资本效率的算盘:临床前烧钱的风险转嫁给NEA和RA Capital,自己则保留股权与特许权使用费的上行空间。选择股权+里程碑付款,而不是一次性许可费,也说明早期项目在当下很难按现金定价——各方都是在赌未来。Recursion、Insitro、Isomorphic这类计算药物发现平台公司,或许会陆续效仿这套打法。
Schrödinger births new immunology and inflammation biotech, Tectora Therapeutics ↗
2026-09-08 · 🏢trial result · Fierce Biotech · AstraZeneca
- 阿斯利康公布了抗IL-33单克隆抗体托佐拉单抗(tozorakimab)两项三期试验OBERON和TITANIA的完整结果,该药物作为标准吸入治疗的附加疗法用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者。
- 在两项试验中,与安慰剂相比,托佐拉单抗在既往吸烟者中显著降低了中重度急性加重的发生率,在包括现吸烟者在内的更广泛人群中也观察到有意义的下降。
- 该抗体经过设计可同时作用于两条不同的IL-33信号通路,阿斯利康将此视为其区别于此前仅靶向单一通路的IL-33药物的关键特征。
- 这是托佐拉单抗第三次三期临床试验取得积极结果,数据在巴塞罗那举行的欧洲呼吸学会(ERS)大会上公布,并同步发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)。
- 阿斯利康计划寻求美国监管批准,预计将于2027年初获批。
💡 要点三期临床三连胜,这才是真正的看点。相比只针对单一通路的IL-33竞品(如itepekimab、astegolimab),这样的战绩大幅降低了项目风险,也增强了阿斯利康在监管机构和支付方面前的议价筹码。双通路设计是商业差异化的着力点——COPD生物制剂赛道日趋拥挤,“同时阻断IL-33两条信号通路”是销售团队能直接拿来用的卖点。从战略层面看,这是阿斯利康在一个长期只靠吸入剂维持、患者基数远超重度哮喘的COPD市场里打造呼吸系统生物制剂产品线。同步在ERS大会公布数据并登上NEJM,也并非常规操作,更像是在2027年申报前提前用同行评审数据夯实可信度的布局。
AstraZeneca's faith in IL-33 inhibitor continues to pay off with latest phase 3 COPD win ↗
2026-09-08 · 🏢trial result (failure) · Endpoints News · Novartis / Avidity Biosciences
- 诺华以约120亿美元收购Avidity Biosciences所获得的抗体寡核苷酸偶联物(AOC)药物del-desiran(delpacibart etedesiran),在三期HARBOR试验的主要终点上,相较安慰剂未能显示出具有统计学意义的差异。
- 该试验共纳入159名成人患者,评估del-desiran与安慰剂在强直性肌营养不良1型(DM1,一种目前尚无获批疗法的进行性肌肉萎缩疾病)患者中的疗效。
- 主要终点为54周内视频握拳张开时间(vHOT)的变化,结果显示相较安慰剂未达到统计学显著改善。
- 诺华表示,次要终点和探索性分析显示出一定的临床活性迹象,公司将审查完整数据集并与监管机构商讨后续开发路径。
- Endpoints News报道称,这是诺华在数日内遭遇的第二次重大后期试验失败(此前其Lp(a)药物pelacarsen也曾受挫),并称公司股价因此下跌约10%。
💡 要点AOC平台本身并未被判死刑——次要及探索性终点显示出一定的生物活性信号,只是未能在这个主要终点上达标。但一项耗资约120亿美元收购来的核心资产在主要终点上折戟,对于验证一种新模态而言,几乎是最糟糕的首个三期数据读出。诺华收购Avidity看中的是整个平台,而不仅是del-desiran,真正的问题在于:这是让其继承的其余AOC管线(心脏、肌营养不良相关项目)风险降低,还是反而风险上升?再加上同一周pelacarsen的受挫,这与其说是运气不好,不如说是一种模式——高溢价押注平台型收购,随后几乎立刻遭遇艰难的三期数据。这比单独任何一次失利都更难向投资者解释,也可能让市场对下一笔大型平台收购(无论是诺华还是其他公司)的胃口降温。
Updated: Novartis sinks after second disastrous trial failure, this time of Avidity-acquired drug ↗
2026-09-07 · 🏢trial discontinuation (futility) · Endpoints News · Novo Nordisk
- 诺和诺德在数据监察委员会认定无效后,提前终止两项ziltivekimab的三期试验HERMES和ATHENA。
- Ziltivekimab是一种靶向炎症因子白细胞介素6(IL-6)的抗体药物,两项试验均针对伴有炎症的心力衰竭患者。
- 委员会认为这两项试验不太可能得出与此前三期ZEUS试验不同的结果,该试验已于7月未达到心血管主要终点。
- HERMES试验评估心血管死亡或心衰相关住院/紧急就诊的发生时间;ATHENA试验评估包括生活质量在内的更广泛心衰相关结局。
- 诺和诺德仍将继续另一项三期试验ARTEMIS,评估ziltivekimab作为心梗后急性期治疗的效果,预计2027年上半年公布结果。
- 接连的失败令人质疑IL-6抑制作为心血管疾病治疗策略的可行性。
💡 要点心血管终点上这已是第三次失手——7月的ZEUS,如今又是HERMES和ATHENA。这已经不能再归咎于试验设计问题,DMC的无效性判定几乎是最明确的"终止"信号。
沉没成本不容小觑:ziltivekimab本是诺和诺德摆脱对GLP-1依赖、实现多元化的旗舰押注,而这一结果动摇的是"炎症与心血管疾病"这一整套假设——诺华在CANTOS之后用canakinumab验证同一假设时也曾同样受挫。IL-6作为心衰的可成药靶点,现在看来问题不只是检验效力不足,而是更根本的机制性存疑。
ARTEMIS延续到2027年,与其说是信心,不如说更像沉没成本带来的惯性。心梗后急性期人群的生物学机制确实不同,但如果入组放缓,不排除在结果公布前悄悄叫停。
往大了看,这再次凸显诺和诺德在GLP-1之外的管线有多单薄——而此时肥胖症和糖尿病领域的竞争正在加剧。
Updated: Novo Nordisk cans two more trials of IL-6 heart drug for futility ↗
2026-09-04 · 🏢trial result (failure) · STAT News · Novartis / Ionis Pharmaceuticals
- 诺华的pelacarsen在纳入8,323名脂蛋白(a)水平升高且已确诊心血管疾病患者的3期心血管结局试验Lp(a)HORIZON中未达到主要终点。
- Pelacarsen是一种从Ionis Pharmaceuticals获得授权的反义寡核苷酸药物，旨在抑制肝脏中与心血管风险升高相关的脂蛋白(a)（Lp(a)）的生成。
- 该药物使受试患者的Lp(a)水平显著降低，但这种生物标志物的下降并未转化为与安慰剂相比在心血管死亡、心肌梗死、卒中或紧急血运重建方面具有统计学意义的减少。
- 这一结果是新兴Lp(a)降脂药物类别首次遭遇的重大后期挫折，也让采用不同作用机制、但在早期试验中显示出更大Lp(a)降幅的安进（Amgen）和礼来（Eli Lilly）的竞争项目面临质疑。
- 诺华与Ionis根据许可与合作协议共同拥有全球权利，Ionis负责发现并推进pelacarsen的早期开发，随后由诺华将其推进至3期试验。
💡 要点Pelacarsen成为该药物类别首个进入硬终点验证阶段的产品——结果却是：尽管Lp(a)大幅下降，试验仍以失败告终。令人不安的是，这原本是对Lp(a)因果假说迄今为止最干净的一次检验，而它没能证实这一假说。安进的olpasiran和礼来的lepodisiran在早期试验中显示出更大幅度的Lp(a)降幅，但对同一生物标志物压得更狠并不能保证转化为结局获益——这意味着它们各自的结局试验现在面临的不只是执行风险，而是更根本的疑虑。对诺华而言，pelacarsen是从Ionis引进、用来支撑其心血管产品线的旗舰资产，此次失利让近期重磅炸弹级预期落空，也让市场重新审视与Ionis这笔合作的经济价值。最大的启示是：Lp(a)或许需要被重新看待——不再只是一个值得追逐的生物标志物，而是一个尚未被证实的药物靶点。
Novartis' experimental cardiovascular drug fails a pivotal study ↗