改良沙利度胺可选择性降解「难成药」转录因子
- 研究人员报告称,5-tBu-沙利度胺——一种经过化学修饰的沙利度胺类似物——可作为分子胶,招募CRBN E3连接酶,从而强效且选择性地降解FIZ1,一种与FLT3信号通路相关的锌指转录因子。
- FIZ1含有11个锌指结构域,其中多个具备沙利度胺类药物结合通常所需的降解决定子序列,但该化合物几乎只通过其中一个锌指——锌指8——发挥作用。
- 对CRBN-药物-FIZ1三元复合物的计算建模揭示了使该结构域相对其他结构域被优先选择的具体接触方式,从而解释了这种选择性。
- 这项工作为合理设计靶向「难成药」转录因子中单个锌指结构域的沙利度胺类分子胶提供了范本。
💡 要点
只在沙利度胺上加一个叔丁基,就得到了对ZF8高选择性的分子胶——看到这个结果会让人忍不住回去重新盯着自己手头的IMiD构效关系数据看。骨架完全没变,只是极简的化学修饰,这才是让人兴奋的地方。 真正的谜题在于:11个都带有degron序列的锌指结构域里,为什么偏偏是第8个胜出。如果三元复合物建模站得住脚,这就是计算化学真正解释了选择性、而不是事后找理由的少见案例。 IMiD类分子胶一直有滥泛结合的问题——沙利度胺致畸性正是通过SALL4这种脱靶锌指结合被解释清楚的。能实现锌指特异性结合的路径,是那件事之后化学家们一直想要的解法。 我很想立刻看一次新底物(neosubstrate)图谱筛选:5-tBu类似物是否仍然会结合SALL4/IKZF1/GSPT1,还是说这一个取代基就白白换来了干净的选择性。这个答案决定了它是一个平台技术,还是昙花一现。