新型植物天然产物选择性抑制Cav3.1钙通道
- 从Hypericum reptans中分离出的五种新天然产物hyreptaones A-E(化合物1-5),定义了一类新型1,2-seco-双环多异戊烯基酰基间苯三酚(BPAP)。
- 化合物1-3是首次发现源自罕见3,3-二异戊烯基化BPAP前体的1,2-seco-BPAP,而化合物4和5则具有由1,2-seco-BPAP骨架进一步环化形成的罕见螺环6/5/5结构。
- 化合物结构通过波谱分析和X射线单晶衍射确定。
- 五种化合物均对Cav3.1 T型钙通道表现出优于其他T型钙通道亚型的选择性抑制作用。
- 化合物4和5还表现出对Cav3.1门控的状态依赖性调节作用,代表了一类新型Cav3.1变构调节剂。
💡 要点
T型钙通道家族内的亚型选择性(Cav3.1 对比 3.2/3.3)正是这个领域一直缺的东西——我见过的大多数T型阻断剂都是选择性差、治疗窗窄的孔道阻断剂,所以五个化合物一致偏向抑制Cav3.1,值得多看一眼。 更有意思的是4号和5号表现出的状态依赖性门控调节:这种别构、构象选择性的作用机制,通常比蛮力式的孔道阻断更容易带来选择性优势和更低的脱靶风险。 不过,我对这个骨架能否成为真正的药物化学优化起点持保留态度——一个需要靠X射线晶体学才能确定立体构型的螺环6/5/5 BPAP骨架,摆明了预示合成上的瓶颈;而从单一植物中分离出的五个化合物,谈不上供应链,倒更像是未来供应瓶颈的预演。 在相信这个骨架真的可优化之前,我想先看看简化截短类似物的构效关系。