2026-10-07 每日摘要

从大环而非传统TKI出发是聪明的选择,避开了EGFR PROTAC常从弹头继承的药代和选择性短板。我更想看到的是它面对新的耐药突变是否依然有效,以及良好的药代能否在小鼠之外重现。

首个系列就在全激酶组上有选择性,正是探针所需;意外的蛋白稳态效应更耐人寻味,暗示一种类似降解剂、可调节的作用方式。但对避孕药而言门槛极高,可逆性和长期安全性都有待证明。

激活而非抑制一个酶既罕见又困难,因此展示机制的晶体结构是这项工作可信的关键。悬而未决的是长期安全性:把修复酶推向不同的催化结果,可能产生异常DNA损伤,而神经保护数据仍处早期。

削减氢键供体是改善激酶系列膜通透性和口服暴露的干净、可迁移的策略。与PARP抑制剂的协同在商业上更有看点,但PKMYT1赛道拥挤,我会先核实对其他激酶的选择性,以及12f与临床领跑者的比较。

从已上市药物的脱靶活性出发,在成药性上占得先机,直接结合NACHT结构域也是理想的机制。不过NLRP3赛道很拥挤,真正的考验是L22在活性和暴露量上与临床阶段抑制剂相比如何。