2026-10-07 のダイジェスト

従来のTKIではなくマクロ環から出発した点が巧い。EGFR PROTACがウォーヘッドから引き継ぎがちな薬物動態と選択性の弱さを避けられるからだ。次に知りたいのは、新たな耐性変異に対して分解活性が保たれるか、そしてマウス以外でも良好なPKが再現されるかである。

初期の化合物群でキノーム全体の選択性が出ているのはプローブとして理想的だ。予想外のタンパク質恒常性への作用は、調節可能な分解型に近い作用様式を示唆していて興味深い。ただ避妊薬としては、可逆性と長期安全性の証明という非常に高い壁が残る。

酵素を阻害でなく活性化する例はまれで難しく、作用機序を示す結晶構造があることが説得力を生んでいる。課題は長期安全性だ。修復酵素の触媒結果を変えれば想定外のDNA損傷を生む恐れがあり、神経保護のデータもまだ初期段階である。

HBDの削減は、キナーゼ系列で膜透過性と経口曝露を改善する明快で応用しやすい手だ。PARP阻害薬との相乗効果は事業面でも面白いが、PKMYT1は競合が多い。他のキナーゼへの選択性と、臨床先行品との比較を確認したい。

上市薬のオフターゲット活性から出発すれば薬物らしさで先行でき、NACHTドメインへの直接結合も望ましい。ただNLRP3は競争が激しく、臨床段階の阻害薬と比べた活性と曝露で、L22の真価が問われる。