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2026-10-02
本日はサイエンス8件、ビジネス2件。Nav1.7鎮痛薬リードやHDAC8・脳移行型の分解薬、p300/CBPの総説、Boltz-2による仮想スクリーニングなどに加え、業界ではSanofiとRegeneronの10億ドル規模の抗体提携拡大と、Lillyのアミリン併用療法の第2相結果を扱う。
リンカー最適化は依然として経験頼みなので、構造が複合体界面にどう効くかを別角度で測れるのはありがたい。気相データは溶液中の協同性そのものではなく、これだけで分解薬を順位付けはしないが、細胞での分解活性と並べれば2つのウォーヘッドの挙動の違いを説明する助けになりそうだ。プレプリントなので、査読までは暫定的な結論と見ておく。
Nav1.7は選択性とトランスレーションで多くのプログラムが躓いてきた標的なので、まず見るのはオフターゲットの清潔さとノックアウト細胞での対照だ。ただ活性はまだ控えめで必要用量も高く、候補ではなく出発点の骨格と見るべきだろう。実務的な収穫はMicroEDで、初期リードのキラリティーをナノ結晶から決められればエナンチオマー探しの数週間を節約できる。
p300/CBPは、分解薬が分子量に見合う価値を持つ場面かどうかを試す好例だ。阻害薬では残ってしまう足場機能こそ、分解薬が取り除ける部分である。HATドメインとブロモドメインの最適化の経緯は、扱いにくいクロマチン標的を抱える人に参考になる。ただp300とCBPはほぼ同一なので、分解薬の項はパラログ選択性の点を割り引いて読みたい。
ATP部位ではなく基質ポケットを狙うのはHSP70で選択性を稼ぐ堅実な方法で、D2Bなら改良の反復も安く済む。細胞株選択的な殺傷はUPR依存性なのかオフターゲットなのか分からないので慎重に見たい。CETSAなど直交的な結合データは心強く、次は構造が近い不活性アナログが欲しい。
Development of Isoform-Selective GRP78 Inhibitors from a Direct-to-Biology Strategy ↗
PROTACの嵩高さは必要経費として受け入れられがちだが、E3リガンドをウォーヘッドのキャップ部に溶け込ませる発想はそこを正面から突いており、他の亜鉛酵素にも転用できる。気になるのは、共有モチーフがどちらの結合も損なわないか、セレブロンの新規基質選択性に影響しないかだ。in vivoの分解と物性が両立するなら、リンカーレス路線はもっと注目されていい。
A 2-in-1 Strategy for the Discovery of Compact HDAC8 Protac Degraders ↗
侵入用のシャトルと活性化用のROSケージという二重のゲートは巧みな設計だが、課題は医薬化学からコンジュゲートのCMCやPKへ移る。末梢でケージが外れたPROTACの割合と、シャトルが老化した内皮の性質に依存する点(患者の適用範囲を狭めうる)は厳しく見たい。in vivoデータが堅ければ、CNS向け分解薬として確かな一歩だ。
すでにヒトのデータがある化合物の医薬化学の全体像が読めるのは、多くの「Discovery of」論文より珍しく有用だ。EP4は競合が多いため、新シリーズが既存の拮抗薬に対しPKと安全性でどう差別化しているかが焦点になる。スキャフォールドホッピングの論理を読みつつ、第1相の結果がチェックポイント阻害薬との併用効果につながるかを見たい。
40化合物で7割が活性というのは仮想スクリーニングとして目を引く数字だが、元のライブラリーが小さく、標的も疎水性で許容度の高いポケットを持つ酵素である点は割り引きたい。より難しい標的での再現と、同一化合物に対するドッキングのベースライン比較が見たい。それでも、評価数が現実的で新規ケモタイプも得られており、ヒット探索の手順として真似しやすい。
Efficient Discovery of Potent AKR1B10 Inhibitors Using Co-folding Model Boltz-2 ↗
2031年の米国Dupixent特許切れを前に、Sanofiはあの事業を成功させた唯一のパートナーから後継薬を買う形だ。第1相の抗体1本と前臨床3本に10億ドルを払うのは、混み合う2型炎症領域で長時間作用という差別化に賭ける判断と読める。Regeneronにとっては非希薄化の資金と提携関係の再確認になる。Sanofiの他の免疫関連資産が後回しにならないかを見たい。
Sanofi pays Dupixent partner Regeneron $1B upfront for 4 early-stage assets to ignite R&D ↗
アミリン追加でretatrutideの糖尿病集団の数字を上回ったことは、肥満治療の次の一手は併用だというLillyの主張を補強し、AbbVieやPfizerのアミリン勢に先んじる形になる。商業的に本当に効くのは脱落率で、漸増で消化器症状を抑えられなければ、見出しの有効性の優位は実際には縮む。第3相の設計、特に用量漸増の方法が、どこまで実現可能かを教えてくれるだろう。