2026-10-05 のダイジェスト

イソインドリノン系CRBNグルーは代謝で脱落しがちなので、その弱点を潰した点にまず注目です。ただ鵜呑みにはできず、GSPT1のDC50とDmax、プロテオーム全体での選択性(IKZF1/3など他のネオ基質)、脳移行を含む経口PKを確認したいところです。GSPT1分解は細胞傷害性が強いため、正常細胞に対する治療域も気になります。

IGFBP-5由来アンカー配列の切断結合をホスフィン酸やホスホン酸に置き換えるのは典型的な遷移状態模倣で、クライオ電顕の結合ポーズは亜鉛配位の仮説を裏づける材料になる。IGF-1RではなくプロテアーゼのPAPP-Aを狙う発想は、選択性の面で理にかなう。ただしプレプリントなので、近縁メタロプロテアーゼに対するKi値と、ペプチド性リードの安定性・膜透過性を確認してからin vivoの結果を評価したい。

ACER2にはこれまでツール化合物がなく、競合的でACER1/ACER3を避けるヒットは貴重だ。ドデカンスルホンアミドにヒドロキシフェニルプロピル基という構造はセラミド模倣そのものだが、Zn2+ヒスチジン近傍のドッキング姿勢はAlphaFold3由来の仮説にすぎない。ドキソルビシン保護を信じる前に、IC50値、SAR系列、細胞内でのターゲット結合を確認したい。

マスクしたウォーヘッドは、アクリルアミド系リードのオフターゲット反応性をついに解決できるのでしょうか。Michael受容体をヒドロキシルアミンで保護し、シクロオクチンのクリックで解除する設計は、トリガーを加えた場所でだけ共有結合性をオンにできる点が巧みです。ただしアブストラクトだけでは判断できないため、速度定数、ヒドロキシルアミン体が標的親和性を保つか、シクロオクチンの大きさや脂溶性が通常のウォーヘッドと比べてどうかを確認したいところです。