MYCの天然変性領域に結合するde novo設計タンパク質が腫瘍増殖を抑制
- 保存されたエピトープ(がん化活性に必要な天然変性モチーフを含む)を狙ってMYC結合タンパク質を設計した。
- in vitroで強く結合し、細胞内ではMYCに作用してMAXとの会合を阻害し、MYC関連複合体の構成を変えた。
- 血液・肝・膵・患者由来など複数のMYC依存性モデルで増殖が低下し、膵がん同所移植モデルでは結合体発現細胞が選択的に減少した。
💡 ポイント
MYCには低分子が入るポケットがないので、設計タンパク質で無秩序領域のエピトープを狙う発想は理にかなう。ただし細胞内発現で効いたことは送達の問題を何も解決しておらず、まずは標的バリデーション用の道具と見るべきだ。低分子のPPI阻害やデグレーダーがどこを狙えばよいかを示す地図としては価値がある。