分子動力学でRhoJ特異的なN末端ポケットを発見、テルコナゾールがPAK3結合を阻害
- RhoJは配列上Cdc42とほぼ同一だが固有のN末端伸長部をもち、PAK3結合時にアロステリックポケットを形成することがシミュレーションで示された。
- このポケットを標的とした構造ベース仮想スクリーニングで、抗真菌薬テルコナゾールが結合候補として浮上した。
- 生細胞で最適化したBRET2バイオセンサーを用いると、テルコナゾールはRhoJ–PAK3相互作用を用量依存的に低下させた。
💡 ポイント
Cdc42にない配列伸長部で選択性を狙うのは、保存性の高いGTPaseを攻める定石だ。ただしテルコナゾールは転用アゾールで出発点としては心許なく、BRETの低下だけではポケット結合の証明にならない。N末端残基の変異導入と物理化学的な結合測定を経てから妥当性を判断したい。
Identification and targeting of a novel drug pocket in the tumour angiogenesis regulator RhoJ ↗