クライオEM構造に基づくポケット統合で、経口アロステリックSLC6A19阻害薬を創出
- SLC6A19/シンロミド複合体のクライオEM構造で見つかったアロステリックポケットを標的にバーチャルスクリーニングを行い、出発ヒットを得た。
- 別のクライオEM構造で見つかった一部重なる第二ポケットを踏まえ、両者を融合する類縁体を設計し、強力で選択的な経口化合物20に到達した。
- 化合物20はマウスよりサルのSLC6A19に対して活性が高いが、経口投与で尿中アミノ酸排泄を用量依存的に増加させた。
💡 ポイント
膜輸送体でこれほど構造主導の設計が綺麗に決まる例は少ない。クライオEMで見つけた2つのポケットを統合し、尿中の簡便な指標でin vivoのPDまで確認している。マウスで活性が落ちる点は効力試験では厄介だが、霊長類で活性が保たれるのは安心材料だ。次はアミノ酸枯渇に対する安全域を知りたい。