AI創薬、ケモインフォマティクス、バイオインフォマティクス、分子シミュレーション、バーチャルスクリーニング。https://pharmadigest.net/jahttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-23-aimnet2-cpcm-ligand-strain-solvated/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-23-aimnet2-cpcm-ligand-strain-solvated/従来の歪みエネルギー推定は気相の単一極小構造を基準にするため、溶媒を無視し、真空中で分子内静電相互作用によりコンパクトに潰れる荷電リガンドを歪めて評価する。 AIMNet2-CPCMは、連続溶媒中のDFTレベルのエネルギーと力で学習したニューラルネットワークポテンシャルで、中性種と荷電種を同じ枠組みで扱う。 GPUのバッチ推論により、スクリーニングライブラリ全体で溶媒込みの大域的極小探索が現実的になる。 約8,000件のPDBリガンドでは、溶媒込みの歪みは正味電荷とともに増加し、その傾向は電荷−2まで安定している。Fri, 23 Oct 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬ligand strainneural network potentialAIMNet2computational chemistryconformational energyhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-cofolding-models-ligand-placement-vs-protein-conformation/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-22-cofolding-models-ligand-placement-vs-protein-conformation/AlphaFold3、RoseTTAFold3、Boltz-2、Chai-1の4モデルを、立体配座状態が薬理を左右するキナーゼとClass A GPCRで評価した。 前向き評価とするため、4モデル全ての学習カットオフ後に公開された複合体と、比較用の既存構造1つを用いた。 リガンドの位置が正しいことと、周囲のタンパク質構造が正確に予測されることは、系統的に別問題であることが示された。Thu, 22 Oct 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬cofoldingAlphaFold3Boltz-2Chai-1RoseTTAFold3computational screeninghttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-21-sf-ga-pgp-substrate-to-nonsubstrate-redesign/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-21-sf-ga-pgp-substrate-to-nonsubstrate-redesign/P-gpによる排出はバイオアベイラビリティやCNS曝露を制限するが、機械学習の基質分類器は具体的な設計指針に結びつきにくい。 SF-GAは遺伝的アルゴリズムの変異段階にフラグメント相乗効果の解析を組み込み、非基質に共起する部分構造へ置換を誘導する。 評価回数を固定した比較で、GAや強化学習のベースラインと同等の最適化性能を示しつつ、合成しやすさは最も高く、採用された変異ごとに除去・挿入されたフラグメントを報告する。Wed, 21 Oct 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬P-glycoproteineffluxgenetic algorithmmolecular optimizationADMEhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-20-kinase-inhibitor-protonation-tautomer-shifts-mcce/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-20-kinase-inhibitor-protonation-tautomer-shifts-mcce/9種のキナーゼドメインと承認済み阻害薬18種による37の共結晶構造に、多コンフォメーション連続体静電計算(MCCE)を適用した。 結合してもタンパク質の正味電荷はほぼ安定だが、阻害薬の電荷状態は頻繁に増減した。 溶液中でほぼ同程度に存在する2つの互変異性体が、結合により1つに絞られ、数kcal/mol規模のエネルギー差が生じうる。Tue, 20 Oct 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬computational chemistrykinase inhibitorsprotonationtautomershttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-19-charmm-gui-covalent-ligand-docker-autodock4/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-19-charmm-gui-covalent-ligand-docker-autodock4/CGUI-CLDはAutoDock4を基盤とするCHARMM-GUIの新モジュールで、共有結合リガンドの準備、修飾、ドッキング計算を自動化する。 知識ベースのライブラリは66種のウォーヘッドと8種のアミノ酸に対応し、反応後のリガンド構造を手作業で作る必要がなくなる。 結果はブラウザ上のインターフェースで確認できる。Mon, 19 Oct 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬covalent inhibitorsmolecular dockingvirtual screeningAutoDock4https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-18-pd-qsar-quantile-potency-extrapolation/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-18-pd-qsar-quantile-potency-extrapolation/通常のQSARは訓練データより高活性な類縁体の予測が苦手で、これがまさにリード最適化の核心である。 化合物ペア間の記述子の差から活性変化を学習するPD-QSARを提案し、予測を集約して用いる。 ChEMBL由来の約100標的で最高活性側を検証用に除外したところ、低分位点集約が平均・kNN集約、直接QSAR、Chempropを上回った。Sun, 18 Oct 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬QSARlead optimizationmachine learningChEMBLpairwise modelshttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-15-del-ml-docking-cofolding-generalizability/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-15-del-ml-docking-cofolding-generalizability/最近のNeurIPSコンペでは、DELデータで学習した上位MLモデルが分布外の化学空間に汎化できなかった。本研究は構造モデリングでそのギャップを埋められるかを検証する。 生物学的に多様な3標的と複数の合成形式のDELを用い、ML、Glideドッキング、GALigandDock、Boltz-2コフォールディングを比較した。 MLは分布内では良好に機能し、論文の焦点は新規化学空間で各手法がどこまで持ちこたえるかにある。Thu, 15 Oct 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬DELmachine learningdockingbenchmarkcofoldinghttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-12-flexenn-gnn-binding-energy-disordered-proteins/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-12-flexenn-gnn-binding-energy-disordered-proteins/FlexENNは、残基ごとに幾何情報・柔軟性記述子・配列情報を持たせた局所界面グラフ上で動くメッセージパッシング型GNN。 折りたたみ型複合体用と天然変性パートナーを含む複合体用の2モデルを独立に学習し、新たにIDPデータセットを構築した。 ベンチマークには、微小管内のチューブリン–チューブリン界面や微小管とMAPの複合体が含まれる。Mon, 12 Oct 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬graph neural networkbinding affinity predictionintrinsically disordered proteinscomputational screeninghttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-10-fragdockrl-reinforcement-learning-fragment-design/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-10-fragdockrl-reinforcement-learning-fragment-design/FragDockは、既知の反応で結合できる合成容易なビルディングブロックから分子を組み立て、あらかじめ定めたコアのポーズを拘束するテザードドッキングで評価する枠組みである。 FragDockRLはこれに強化学習を加え、rDockによるテザードドッキングとSMINAスコアから得た報酬で、改良型Deep Q-Networkが段階的な分子伸長を導く。 受容体型チロシンキナーゼを含む、治療上重要な3つのタンパク質標的で評価された。Sat, 10 Oct 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬fragment-based designreinforcement learningtethered dockingvirtual synthesishttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-08-dengue-ns4b-structure-guided-inhibitor-3dqsar/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-08-dengue-ns4b-structure-guided-inhibitor-3dqsar/構造未解明のNS4Bについて、4血清型すべての比較モデルを作成し、耐性変異と整合する保存された膜貫通ポケットを見いだした。 JNJ系列阻害薬のドッキングから場ベース3D-QSARモデルを構築し、バイオアイソスターや社内化合物のスクリーニングに用いた。 最有力のBNJ-495は血清型2に対し非常に強力で選択性指数も高く、保存された結合相互作用から広域スペクトルが期待される。Thu, 08 Oct 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬dengueNS4B3D-QSARstructure-based designantiviralhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-04-despot-anisotropic-scoring-potentials/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-04-despot-anisotropic-scoring-potentials/知識ベースポテンシャルは解釈しやすいスコアリング関数ですが、多くはタンパク質原子周囲の空間を等方的に扱います。 DESPOTは全原子の異方性ポテンシャルで、混成状態と結合環境に応じて原子を等方・軸対称・完全異方の三つに分類します。 位置平均した参照状態と「空(void)」のリガンド原子型を用い、意図的に空けられた領域も表現できます。 著者らは、方向性を考慮する既存手法の発展形と位置づけています。Sun, 04 Oct 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬scoring functionknowledge-based potentialdockingvirtual screeningcomputational chemistryhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-03-scope-concept-hit-finding/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-03-scope-concept-hit-finding/Scopeは、フラグメントと高度に修飾された低分子量ライブラリ化合物の中間に位置する化学空間を定義し、化合物の質、リガンド効率、選択した物性範囲を重視して、メディシナルケミストリー上扱いやすいヒットを得ることを狙う。 Scope環系（ring-X-ring）がこの空間を整理し、低〜中マイクロモル域の活性を目指した意図的な官能基化を導く。約1万化合物のセットは、SPR、ネイティブMS、DSF、生化学アッセイによる中程度スループットのスクリーニングに適する。 トリパノソーマCLK1、14-3-3/ERαの分子糊プロジェクト、SARS-CoV-2 Mproの事例では、一次ヒット率は多様性セットと同程度で、カウンタースクリーニング後のリガンド効率は優れていた。Sat, 03 Oct 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬hit findingscreening libraryligand efficiencychemical spacemolecular gluehttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-02-boltz2-cofolding-akr1b10-virtual-screening/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-10-02-boltz2-cofolding-akr1b10-virtual-screening/共折り畳みモデルがドッキングに代わるトリアージ手段になるかを、がん関連酵素AKR1B10でBoltz-2を用いて検証した。 化学的に多様な867化合物から、予測親和性と多様性フィルターで40化合物を選んだ。 試験した化合物の約7割が低マイクロモル以下の阻害活性を示し、新規骨格を持つサブマイクロモル阻害薬も複数得られた。Fri, 02 Oct 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬virtual screeningBoltz-2co-foldingAKR1B10AIhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-30-ptm-binding-free-energy-plac-dataset/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-30-ptm-binding-free-energy-plac-dataset/翻訳後修飾(PTM)によるリガンド活性変化の実験データをまとめたPLACを構築。影響を与えるPTMは、影響のないものよりリガンドに近い位置に多い。 終点型MM/GBSAについて、MD時間と内部誘電率を変えて系統的に評価した。 長いMDと高い誘電率は実験値との相関が最も良く、低い誘電率は増強・減弱・中立の分類に優れていた。Wed, 30 Sep 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬MM/GBSAmolecular dynamicspost-translational modificationcomputational screeningdatasethttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-27-generative-ai-stat3-inhibitor-colorectal-cancer/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-27-generative-ai-stat3-inhibitor-colorectal-cancer/既存化合物ライブラリのスクリーニングではなく、STAT3の結合ポケット内で直接候補分子を設計する、ポケット条件付き自己回帰型生成AIモデルが用いられた。 この構造ベースの生成的アプローチにより、強力な低分子STAT3阻害剤が創出され、生物学的評価に進められた。 この阻害剤は大腸がんに対して活性を示した。大腸がんではSTAT3の過剰活性化が腫瘍の増殖・生存を促す既知の要因として知られている。Sun, 27 Sep 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬stat3colorectal cancergenerative aide novo designstructure-based drug designoncologyhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-24-bayesian-flow-networks-molecular-design/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-24-bayesian-flow-networks-molecular-design/ベイズフローネットワークは、原子の種類と3次元座標を同時に生成することで、標的タンパク質ポケットに適合する分子を設計する。 この2つのチャネルの挙動は異なり、原子種類は明確な転移点で急激に変化する一方、座標の精度は緩やかに向上する。この傾向は複数のモデルで一貫して見られた。 この転移点のタイミングを利用した学習不要の改良手法により、標準的なベンチマークにおいて追加の予測モデルなしで既存手法に匹敵するドッキング性能を達成した。Thu, 24 Sep 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬generative AIstructure-based drug designvirtual screeningde novo designBayesian flow networksCrossDocked2020https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-24-fragment-optimization-smiles-strategies/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-24-fragment-optimization-smiles-strategies/新手法は、原子タイプの置換や環の拡大・縮小・開環、フラグメントの接ぎ木など、SMILES文字列を体系的に編集することで、フラグメントからリードへの最適化のためのアナログ候補を生成する。 当初KNIMEワークフローとして実装され、複数のプログラム由来のフラグメントで検証された。現在はAutoDock Vinaドッキングと組み合わせたオープンソースのPython版も提供されている。 この非学習型のルールベース手法は、AI/ML生成モデルを補完するものであり、対象の学習データが乏しい場合に特に有用な選択肢となる。Thu, 24 Sep 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬fragment-based drug discoveryFBDDcheminformaticsSMILES manipulationhit-to-lead optimizationopen-source toolshttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-23-ultralarge-virtual-screening-perspective/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-23-ultralarge-virtual-screening-perspective/医薬品候補化合物のオンデマンド合成ライブラリが数百億分子規模にまで急拡大している現状と、この規模がもたらす計算スクリーニング上の課題を論じる解説記事。 膨大な化学空間を効率よく優先順位付けし探索する手法について、計算コストと有望なヒットの見落としリスクとのトレードオフを検討している。 こうした大規模スクリーニング手法が、創薬初期のヒット探索ワークフローにどう組み込まれるかを考察している。Wed, 23 Sep 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬virtual screeningultra-large librariescomputational chemistryhit discoverymake-on-demandhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-23-multiparadigm-docking-benchmark-cofolding/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-23-multiparadigm-docking-benchmark-cofolding/物理ベースのドッキング、深層学習による共フォールディング、ハイブリッドリスコアリング手法が、未知のタンパク質標的や化学骨格に対してどれだけ汎化できるかを比較している。 従来の物理ベースドッキングが、真に新規な標的においていくつかの共フォールディング手法より優れていたとする最近のRuns-n-Posesベンチマークを踏まえている。 ポーズ予測精度とランキング性能を評価し、標的の新規性に応じたドッキング戦略選択への実践的指針を提供している。Wed, 23 Sep 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬molecular dockingco-foldingbenchmarkdeep learningstructure-based drug designpose predictionhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-22-del-ml-physics-generalizability-benchmark/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-22-del-ml-physics-generalizability-benchmark/本研究は、DNAエンコードライブラリ(DEL)のスクリーニングデータを用いて、タンパク質-リガンド結合予測における機械学習、物理ベースのドッキング法、コフォールディング法を比較評価した。 比較対象には最新の機械学習モデルに加え、物理ベースのドッキングツール(Schrodinger Glide、Rosetta GALigandDock)、およびコフォールディング法のBoltz-2が含まれる。 正解データとして、3種類の生物学的に多様なタンパク質標的と複数のDEL合成フォーマットにわたる超大規模DELセレクション実験の結果が用いられた。 本研究は、DELデータで学習した上位のMLモデルでさえ分布外(OOD)の化学空間への汎化に失敗したとするNeurIPSコンペティションの結果を受けたものである。 MLモデルは分布内では良好な性能を示したが、分布外でのヒット識別性能は標的やリガンドの文脈に依存し、あらゆる場合で一貫して優れた手法は存在しなかった。 著者らは、ベンチマーク上の性能だけでは分布外への汎化性を予測できないと結論し、DELスクリーニングデータに対する結合予測手法の評価用オープンソースパッケージ「DEL-iver」を公開した。Tue, 22 Sep 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬DNA-encoded librariesDELmachine learningcomputational screeningdockingcofoldinghit findinghttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-22-hbv-capsid-ai-multi-objective-optimization/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-22-hbv-capsid-ai-multi-objective-optimization/NVR 3-778に代表されるスルファモイルベンズアミド(SBA)系HBVカプシド集合モジュレーター(CAM)を出発点として、多目的リード最適化研究が実施された。 AIを活用した計算ワークフローを反復合成と組み合わせ、抗ウイルス活性と物理化学的性質・ADME/薬物様特性を同時に最適化した。 この最適化により化合物11B-6が最適リードとして同定され、従来の類縁体と比べて抗HBV活性と薬物様特性の両面で改善が報告された。 作用機序としては、11B-6はカプシド集合モジュレーターとしてHBVコア(カプシド)タンパク質に結合し、ヌクレオカプシド形成を撹乱してウイルス複製を阻害する。 本研究は、慢性B型肝炎治療を目指すスルファモイルベンズアミド系CAMの中で、11B-6を今後の前臨床評価候補として位置づけている。Tue, 22 Sep 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬hepatitis Bcapsid assembly modulatorAI-driven designhit-to-leadantiviralhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-22-protac-oral-absorption-computational-score/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-22-protac-oral-absorption-computational-score/PROTAC(標的タンパク質分解誘導キメラ)は分子サイズが大きく、極性が高く、コンフォメーションの自由度も大きいため、古典的なRule-of-5の範囲を外れることが多く、標準的な物性フィルターだけでは経口吸収を予測しにくい。 本論文は、創薬プロセスのより早い段階で合理的なin silico PROTAC設計を支援することを目的として、実測値に主に頼らない完全計算ベースの経口吸収スコアリング手法を提案している。 このスコアは、分子サイズ、極性・脂溶性のバランス、柔軟性、分子内フォールディングなどのコンフォメーション挙動といった計算記述子から構成されているとみられ、これらはbeyond-Rule-of-5化合物の膜透過性に関連することが知られている特徴である。 これらの記述子を単一の予測指標に統合することで、合成前にPROTAC候補化合物の経口吸収ポテンシャルを順位付け・選別できるようにすることを狙いとしている。 著者らはこのスコアを、リンカー、ウォーヘッド、E3リガンドの修飾を経口バイオアベイラビリティ向上に向けて導くための実用的な設計段階ツールと位置付けており、実験的な透過性評価を代替するのではなく補完するものとしている。Tue, 22 Sep 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬PROTACtargeted protein degradationoral bioavailabilitycomputational ADMEdrug-likenesshttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-21-reaps-geometric-deep-learning-peptide-design/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-21-reaps-geometric-deep-learning-peptide-design/研究チームは、受容体を全原子レベルで完全に観測可能な構造コンテキストとして扱う幾何学的グラフニューラルネットワーク「REAPS」を開発した。これは主鎖構造のみに依拠する従来のインバースフォールディング手法とは異なるアプローチである。 広く使われているインバースフォールディングモデルProteinMPNNとの比較評価では、REAPSは直鎖および大環状ペプチドバインダーの両方において、配列回復率、構造的忠実性、界面の物理化学的特性の面で優れた結果を示した。 研究チームはREAPSを構造的ハルシネーション手法と組み合わせ、既知の出発スキャフォールドを必要としない閉ループ型のデノボ探索パイプラインを構築した。 このパイプラインで得られた候補ペプチドは合成・評価され、ニューロキニン3受容体（NK3R）に対して実験的に機能活性が確認された。Mon, 21 Sep 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬ペプチドバインダーデノボ設計幾何学的深層学習大環状ペプチド逆フォールディングNK3Rhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-19-keap1-nrf2-virtual-screening-stress-test/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-19-keap1-nrf2-virtual-screening-stress-test/多段階のバーチャルスクリーニング・カスケード(AIによる共構造予測〔コフォールディング〕モデルと学習型アフィニティ・スコアリングを組み合わせた手法)は、計算創薬においてすでに標準的な手法となっている。 各段階のスコアは、その意味するところを独立に検証されないまま、そのまま信頼されて候補化合物の選別・絞り込みに使われることが多い。 本プレプリントは、Keap1–Nrf2タンパク質間相互作用を題材として、各段階のスコアが実務者にとって信頼できる情報を実際に持っているかどうかを、段階ごとに体系的に検証している。 著者らは、カスケードの各段階で生じる失敗パターンを整理し、これらのパイプラインがどこで、なぜ誤りうるかについて品質管理の観点から考察している。Sat, 19 Sep 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬virtual screeningco-folding modelsKeap1-Nrf2AI drug discoverycomputational chemistrypreprinthttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-19-scope-chemical-space-hit-finding/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-19-scope-chemical-space-hit-finding/「Scope」は、最小限のフラグメントと完全に最適化された低分子量(LMW)ライブラリの中間に位置する、1万〜5万化合物規模の化学空間概念であり、リガンド効率と医薬化学的な扱いやすさ(トラクタビリティ)を最大化するよう設計されている。 著者らは「Scope環系」(ring-X-ring)を、ライブラリ設計と十分な効力を得るための官能基化を導く中核的な構成原理として提唱している。 SPR、ネイティブ質量分析、DSF、生化学的アッセイで評価された1万化合物規模のScopeスクリーニングセットは、より高い濃度でスクリーニングしても一般的な多様性セットと同等のプライマリーヒット率を維持しつつ、リガンド効率に優れ、カウンタースクリーニング後のヒット率も高い。 トリパノソーマ由来CLK1キナーゼ、14-3-3/エストロゲン受容体α分子糊(モレキュラーグルー)プロジェクト、SARS-CoV-2主要プロテアーゼを対象とした事例研究により、多様な結合部位にわたって多様で扱いやすくリガンド効率の高いヒットが得られることが示された。Sat, 19 Sep 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬hit-findinglibrary designligand efficiencyfragment-based drug discoverymolecular gluescreening methodologyhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-18-keap1-nrf2-cofolding-screening-cascade-benchmarks/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-18-keap1-nrf2-cofolding-screening-cascade-benchmarks/構造ベースのコフォールディング(co-folding)モデルと学習型アフィニティスコアリングを組み合わせたバーチャルスクリーニングのパイプラインを検証する新しいベンチマーク研究が発表された。こうした構成は計算によるヒット探索で近年一般的になっている。 このカスケードは、平坦で極性の高い結合界面を持つためドラッグ化が難しいとされるKeap1-Nrf2タンパク質間相互作用(PPI)を対象に適用された。 著者らは最終的なランキング結果のみを信頼するのではなく、各段階のスコアが実験的に意味のある信号と一致しているかを個別に評価した。 その結果、各段階のスコアが実験的信号から外れる具体的な破綻パターンが特定され、これが後段の化合物優先順位付けを誤らせる可能性があることが示された。 本論文は、カスケードの最終的なヒットリストを信頼する前に実務者が各段階で実施すべきコントロールチェックを提案しており、新規阻害剤の報告ではなく、手法・信頼性に関する研究として位置づけられている。Fri, 18 Sep 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬virtual screeninghit-findingKeap1-Nrf2co-foldingcomputational chemistrybenchmarkinghttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-18-taar1-agonists-structure-based-discovery/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-18-taar1-agonists-structure-based-discovery/TAAR1は、統合失調症治療における非ドパミン系の新たな薬剤標的として注目されているGタンパク質共役受容体(GPCR)である。 研究チームは、TAAR1の活性化状態モデルに対し、約6500万種の化合物を対象とした構造基盤バーチャルスクリーニングを実施した。 上位55化合物を実験的に検証した結果、14化合物がTAAR1アゴニストとして真の活性を示し、その効力はミッドナノモルからマイクロモルの範囲であった。 その後のヒット化合物の最適化により、ナノモル濃度で効力を示すアゴニストが得られ、クライオ電子顕微鏡(cryo-EM)構造によってドッキングで予測された結合様式が確認された。 最適化された3つのアゴニストは高い脳内移行性を示し、その効力は臨床開発中のTAAR1標的抗精神病薬候補ウロタロント(ulotaront)を上回るとされた。 マウスでは、これら3化合物がいずれもアンフェタミン誘発性のプレパルス抑制の乱れ(統合失調症モデル)を正常化し、従来の抗精神病薬に一般的な副作用であるカタレプシーを引き起こさなかった。Fri, 18 Sep 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬TAAR1GPCRvirtual screeningantipsychoticcryo-EMhit optimizationschizophreniaulotaronthttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-18-stellar-fragment-based-peptide-docking/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-18-stellar-fragment-based-peptide-docking/研究者らは、10残基を超える長く非常に柔軟なペプチドやその他のバイオポリマーのドッキングという、既存ツールが苦手としてきた課題に対応する新しいワークフロー「STELLAR」を開発した。 STELLARは長いリガンドを小さなフラグメントに分割してそれぞれを個別にドッキングし、その後GNINA、RDKit、GROMACSなどの既存ソフトウェアを用いて再構成し、物理的に妥当な全長構造を得る。 Propediaデータベースおよびタンパク質データバンク(PDB)由来の既知のペプチド-タンパク質複合体で検証したところ、実験的に観察された結合ポーズを高い精度で再現した。 他の最先端ドッキング手法と比較して、主にCPUで動作し、リガンド長に対して計算時間が線形にスケールし、実行速度も速く、独自のランキング指標を備えているため、長鎖ポリマーとタンパク質の相互作用のハイスループットスクリーニングに適している。Fri, 18 Sep 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬fragment-based dockingvirtual screeningpeptide dockingcomputational chemistrybiopolymerhigh-throughput screeninghttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-17-chemberta-ai-screening-casp4-inhibitors/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-17-chemberta-ai-screening-casp4-inhibitors/アルツハイマー病に関連する炎症性カスパーゼCASP4を標的に、DrugBank化合物から阻害剤候補を探索する計算機ドラッグリポジショニング・パイプラインが構築された。 このワークフローは、ドッキングスコアによる優先順位付けと、ChemBERTaによる言語モデル埋め込み、物理化学的記述子を組み合わせて機械学習分類器を訓練した。 ランダムフォレスト分類器と回帰モデルを用いて、活性が高いと予測される化合物を識別し、予測効力に基づいてランク付けした。 さらにケモインフォマティクス解析、PK-PD評価、分子ドッキングにより、候補化合物を5つに絞り込んだ。 続いて分子動力学(MD)シミュレーションとMM/PBSA自由エネルギー解析により結合安定性を評価し、DB05316とDB00519の2化合物が、参照化合物ドネペジルより良好な予測結合を示した。 著者らは、本パイプラインを新規標的に対する再利用化合物の優先順位付けのための汎用戦略として提示している。Thu, 17 Sep 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬virtual screeningAI/ML drug discoverydrug repositioningChemBERTahit findingmolecular dynamicshttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-16-chemberta-casp4-virtual-screening-alzheimers/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-16-chemberta-casp4-virtual-screening-alzheimers/リガンドベースの仮想スクリーニングパイプラインにより、DrugBankからCASP4阻害剤候補を探索。ドッキングスコアによる優先順位付けに、SMILES由来のChemBERTa埋め込みと物理化学的記述子を組み合わせた。 ChemBERTaと物理化学的特徴を統合したランダムフォレスト分類器が活性/非活性化合物を高精度に識別し、上位ヒットの中で活性化合物を効果的に濃縮した。 実験的pIC50値で学習した対のランダムフォレスト回帰モデルが、予測効力に基づき候補化合物を順位付け。 ケモインフォマティクスによる絞り込み、PK-PD評価、分子ドッキングにより候補を5つのDrugBank化合物に絞り込んだ。 分子動力学シミュレーションとMM/PBSA自由エネルギー解析により、上位候補の安定した結合様式を確認。 本手法は、神経炎症やパイロトーシスに関与するカスパーゼであるCASP4を標的としたアルツハイマー病治療薬への、ドラッグリポジショニングの道筋を示す。Wed, 16 Sep 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬virtual screeningChemBERTadrug repurposingAlzheimer's diseasemolecular dynamicshttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-14-akr1b10-inhibitors-boltz2-cofolding/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-14-akr1b10-inhibitors-boltz2-cofolding/AKR1B10は複数のがん種で過剰発現するアルド・ケト還元酵素であり、有望だが攻略が難しい創薬標的とされている。 研究チームはAIベースのタンパク質-リガンド共折り畳みモデル「Boltz-2」を用いて、化学的に多様な大規模化合物ライブラリーを計算機上でスクリーニングし、実験対象となる少数かつ多様性のある候補化合物リストに絞り込んだ。 この候補リストを実際に試験したところ、異例に高い割合の化合物がAKR1B10に対する阻害活性を示した。 確認された阻害剤の中には、サブマイクロモルレベルの高い効力を持ち、これまで報告例のない新規骨格を有するものも複数含まれていた。 本成果は、共折り畳みAIモデルが計算予測を実験的に検証されたリード化合物へと効率的に橋渡しする実践的手法であることを裏付け、力任せのスクリーニングへの依存を減らせる可能性を示している。Mon, 14 Sep 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬virtual screeningAI drug discoveryco-folding modelAKR1B10hit findinghttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-12-mapvis-antibiotic-virtual-screening/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-12-mapvis-antibiotic-virtual-screening/抗菌薬耐性(AMR)により黄色ブドウ球菌(SA)や淋菌(NG)などの優先病原体に対する治療選択肢が狭まっており、新たな計算創薬ツールへの関心が高まっている。 MAPViSは、分子グラフ、フィンガープリント、記述子/3D幾何学的特徴をゲート付き融合機構で統合するマルチモーダル深層学習フレームワークであり、約1000万分子を用いた階層的疑似ラベル分類とマスク付きグラフ対照学習により事前学習される。 ファインチューニング後、SAおよびNGに対する抗菌活性と、3種のヒト細胞株(HepG2、HSkMC、IMR-90)における細胞毒性リスクを同時に予測する。 ベンチマークおよび外部検証データにおいて、MAPViSはSAタスクで強い初期エンリッチメント性能を示し、上位10候補すべてが実験的に活性であることが確認された一方、NGへの汎化性能はより控えめであった。 著者らは、MAPViSを抗菌薬バーチャルスクリーニングを支援する、活性と毒性を統合的にモデル化するスケーラブルなツールと位置付けている。Sat, 12 Sep 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬virtual screeningantibiotic discoveryantimicrobial resistancemachine learningcytotoxicity predictionhttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-11-ctmd-metadynamics-hit-triage/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-11-ctmd-metadynamics-hit-triage/バーチャルスクリーニングでは、高速だが近似的なスコアリング関数に起因する偽陽性が課題となる一方、それを排除できる高精度な自由エネルギー計算は、日常的なハイスループット用途には依然としてコストが高すぎる。 著者らはCTMD(c(t)ベースのメタダイナミクス)を開発した。これは、短時間・独立した複数のメタダイナミクス軌道から得られる非平衡可逆仕事推定量c(t)を用いて結合安定性をランク付けする手法で、収束した結合自由エネルギーを必要としない。 多様な標的とケモタイプにわたり、CTMDは高速かつ移行性が高く、パラメータ調整をほとんど必要とせずに、頑健な初期エンリッチメントを示した。 AI共フォールディング手法をベンチマークした結果、Boltz-2のエンリッチメントは訓練データとの類似性に比例し、活性部位を大きく改変しても同様の傾向が持続することが判明し、真の結合物理よりも記憶(メモライゼーション)に依存している可能性が示唆された。 CTMDは、迅速なドッキング/共フォールディング手法と高コストな自由エネルギー計算の中間に位置するオープンソース手法として提案され、創薬キャンペーンにおける無駄なリソース消費の削減が期待される。Fri, 11 Sep 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬hit-findingvirtual screeningmetadynamicscomputational chemistryAI co-foldinghttps://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-11-virtual-screening-benchmark-resolution-limits/https://pharmadigest.net/ja/articles/2026-09-11-virtual-screening-benchmark-resolution-limits/本プレプリントは、典型的な規模の構造ベース・バーチャルスクリーニング用ベンチマークにおいて、2つのプロトコル間のAUROCやエンリッチメントの差をどこまで統計的に区別できるかという、方法論上の根本的な問いを扱っている。 著者らは、ベンチマーク比較が当然信頼できるものだと仮定せず、まずこの解像限界(区別可能な最小の差)を直接測定した。 続いて、ドッキング・スコアリングプロトコルに対する6つの介入を事前登録し、それぞれを測定済みの解像限界と照らし合わせて検証した。事後的な「成功」報告ではない。 この事前登録デザインは、バーチャルスクリーニング分野で時折見られる、ベンチマーク固有の小さな差を一般的な改善として提示してしまう選択的報告の問題を防ぐことを狙っている。 本研究は新規阻害剤や特定ターゲットを提案するものではなく、バーチャルスクリーニングの改善をどう評価すべきかを扱う方法論・厳密性の研究である。 実務上の含意として、公表されているバーチャルスクリーニング性能向上の主張の多くは典型的なベンチマークのノイズの範囲内に収まっている可能性があり、ヒット探索チームは単一ベンチマークでの改善主張を慎重に扱うべきだとしている。Fri, 11 Sep 2026 00:00:00 GMT計算・AI創薬virtual screeninghit-findingbenchmarkingcomputational chemistrydrug discovery methodology